耐药菌增加的多种原因探究

刘庆辉

摘要阐述了耐药菌通常的耐药方法及耐药基因高增长率的原因，为更好地预防超级耐药菌的出现和治疗各种传染疾病提供了重要参考。

关键词耐药茵抗生素交叉感染

中图分类号Q-49文献标识码E

自从抗生素诞生以来的几十年间，耐药菌从极为罕见变得司空见惯，在美国一年要发生约90 000起新耐药菌株的致命感染病例。耐药菌是由多方面的因素共同作用产生的，其中抗生素起到重要的选择作用。

1细菌耐药的方式

质粒是一种存在于宿主细胞染色体外裸露的双链DNA分子，其广泛存在于多种细菌的细胞中。在某些蓝细菌、酵母、真菌、绿藻和多种植物细胞中也发现含有质粒。质粒中携带有一些特殊基因，它的表达使宿主细胞呈现出新的性状。抗性质粒(R质粒)含有抗抗菌素的基因，不同的R质粒分别含有对氨苄青霉素(Ap或Amp)、氯霉素(Cm或Crop)、卡那霉素(Km或Ka)、四环素(Tc或Tet)和链环素(Sm)等药物的抗性基因。这些基因的表达会使菌体本身产生各种耐药性，从而出现大量的耐药菌，如：耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌及耐万古霉素金黄色葡萄球菌等。

细菌在对付抗生素或抗菌药物的过程中通常凭借以下几种手段，其中包括：

(1)改变自身的染色体(耐药性遗传因子)使抗菌药难以进入其细菌中。

(2)分泌出某种酶，如“β内酰胺酶”——可使青霉素、头孢菌素开环；或改变药物的化学结构，从而使抗菌药物失去活性。

(3)细菌体内产生某种“耐药排泄泵”，它是一种特殊蛋白质，可将四环素之类药物原封不动地从细菌细胞膜内排出去。

(4)细菌外膜通透性降低，使抗生素分子难以进入其膜内从而保护了细菌的生存。

2耐药菌大量出现的原因

2.1细菌基因的变异

细菌在强大的环境和抗菌药物的压力下，基因会不断变异以求生存。变异的基因会指导合成许多破坏或水解抗菌药物的酶，如多种β内酰胺酶，它可使具有B内酰胺酶的青霉素、新型青霉素、第1－第4代头孢菌素均失去效力。基因还可以使药物作用的靶位发生改变，使药物找不到原来的作用点而不能进人菌体来发挥杀菌作用。基因改变还可改变细菌的细胞膜的通透性，使抗菌药物无法进入菌体，甚至在膜上形成主动泵出机制，将进入菌体的药物外排出来。许多细菌还可形成生物膜来保护自己。

近期还发现，耐药基因可以插入、转座或整合到敏感菌的染色体中，使细菌具有耐药性。

2.2细菌基因间的水平转移

细菌耐药基因可以通过细菌的质粒(一种菌体内的环形DNA)而传播，使原来敏感的细菌变得耐药。差异生物个体之间水平方向上的自发的基因传播被称为基因水平转移(又称基因横向转移)，细菌间基因水平转移主要是由移动基因元件(Mobile Gene Element。MGEs)或这些元件的组合，称之为水平基因池介导进行的，MGEs主要包括插入序列、转座子、整合子、可移动质粒、基因岛和噬菌体。MGEs不具有种间或基因组间的特异性，能在细菌间广泛转移。基因水平转移是原核生物耐药基因组进化的重要途径之一，它在细菌的抗生素抗性、致病性和新陈代谢等基因的获得方面具有重要作用。

细菌中基因转移机制有四种主要机制：细胞融合、接合、转化和转导。在细菌中，转化是从周围介质吸收裸露DNA，使受体细胞即转化体基因型发生改变。很多细菌中可主动分泌DNA到环境中并自然发生转化，尽管感受态(有能力吸收外源DNA的状态)经常是瞬时的，且与特定的生理状态有关，并需要表达特定的感受态因子，但是在一些自然生境下，如根际、土壤生物的消化道和动植物的体液等。那里营养的可利用性使得局部细菌浓度很高，大量游离循环核酸充斥其周围介质中，再加上细菌间的紧密接触，促使了不同细菌间代谢转座子、质粒的转移。经过一定的进化历程，最终生活在同一环境的生物具有了执行相同或相似功能的基因，促使了在同一环境下物种之间的趋同进化。

2.3抗生素在农业、畜牧业的滥用

随着全球性食品贸易的快速增长和食品加工方式的变化，多种抗生素被当做预防、治疗以及生长促进剂广泛地用在家畜、水产养殖业和植物栽培业中，导致食品中的多重耐药菌株日益增多，从而出现了人畜共患病以及人类感染控制中的耐药性等全球性问题。

抗生素作为生长促进剂在农业中使用后，对于人类的危害有3个方面。

(1)由于抗生素作为预防疾病或生长促进剂而在动物中长期低剂量的使用，使动物的肠道正常菌群产生耐药性，成为耐药菌库。这些耐药菌可以通过粪便直接污染环境、水、食品，还可以通过人与动物的直接接触，污染水或食品而传给人，导致耐药菌引起的人类感染不断增加。

(2)耐药基因可以传递到人体肠道内的细菌，使人体内细菌变异为耐药菌。

(3)抗生素残留在食品中，使消费者即使没有直接大量服用抗生素，体内的菌群耐药性也会不知不觉增强。

通过这3个途径，经食物从动物传播到人的微生物性感染越来越难以治愈，并且这一趋势正不断发展。但是，目前人类对这一问题的重视程度远远比不上世界范围内滥用抗生素的规模，相关资料显示，在农业中使用的抗生素种类已经囊括了人类自身使用的全部抗生素的种类。

2.4医院的交叉感染

多年来医疗机构不合理使用抗生素药物十分严重，基层医疗机构尤为突出。对某医院的293份病历的调查显示，使用抗生素的占53％，其中外科病历中使用抗生素占总数的86％，尤其在术后，抗生素使用几乎达到100％。由于治疗细菌感染的药物使用不当，或用药剂量不足，时间过短，结果只杀死了敏感菌而留下耐药菌。耐药菌经过繁殖、传播而感染他人，如此恶性循环，使细菌耐药性越来越强。同时，留在医院中的细菌都是多种抗菌药物作用后而存活下来的，它们常有多重耐药性，越是病人集中的地方(大医院的病房)或危重病人集中的地方(重症监护病房)，耐药菌的存在越严重。

3结论

耐药菌有其自身的原因，但更重要的是由于人类的认识不足和抗生素使用不当所致。大量抗药性的菌株产生使得人类对一些疾病达到了无药可治的地步，还产生了对最新的万古霉素和达托霉素具有抗性的超级细菌。科学家正在加紧开发针对耐药细菌的全新型抗生素，但耐药菌的产生速度远远超过新药开发的速度，有些新药刚一出现，耐药菌就已产生。所以要正确分析和认识耐药菌产生原因，从多角度、多方面避免微生物之间的交叉感染，从源头切断耐药性的产生。