儿童急性白血病化疗药物性肝损害的临床分析

薛红漫　朱　军　陈　纯　谢荣初

【摘要】 目的 探讨儿童急性白血病化疗药物性肝损害的临床特点。方法 回顾性分析2007年1月至2008年12月间在本院儿科血液区住院的50例儿童急性白血病药物性肝损害患者的相关特点。结果 全部病例均为急性肝损害，发生在用药后2~21 d。临床分型：肝细胞型29例；混合型12例；胆汁淤积型9例。引起肝损害的药物 ：MTX相关23例(46%)，MTX与6MP合用所致15例(30%)，L-ASP引起者5例(10%)，Ara-c引起1例(2%)，多药物综合作用6例(12%)。治疗及转归：停药或减量用药；并给予保肝、降酶、退黄治疗，本组患者均治愈。结论 儿童急性白血病化疗药物性肝损害以急性肝损害常见，肝损害临床表现各异，与药物有关。早期发现及停药是治疗药物性肝损害的关键。

【关键词】 药物肝损害；化疗；白血病；儿童

Clinical analysis of drug induced liver disease in children with acute leukemia

XUE Hong-man,ZHU Jun,CHEN Chun，et al.Department of Pediatrics,the Second Affiliated Hospital,SUN Yat-Sen University,Guangzhou,510120,China

【Abstract】 Objective The purpose of this study is to probe the clinical characteristics of drug-induced liver disease（DILI） in children with acute leukemia（AL）．Methods Retrospective analysis the clinical feature of 50 children of DILI.All of them were diagnosed and treated as AL in our department during Jan 2007 to Nov 2008.Results All the 50 cases were acute hepatic injury,and the time of injury happened on 2~21 days after chemotherapy.Clinical typing:29 cases were mainly manifested as hepatic type，9 as cholestatic type and 12 as mixed type．Related @126.comdrugs:23 cases(46%) were associated wjith methotrexate，15cases(30%) were associated with both methotrexate and etoposide，5 cases (10%)were associated with L-asparaginase，1 case (2%)was associated witharacytidine,and 6 cases (12%)were muitidrug complex action.Conclusion Acute injury is more common than chronic one in chidren with AL during chemotherepy．The clinical manifestations of liver injury are diferent，and are closely associated with different drugs．Early detection and stopping use of related drugs are essential for treatment．

【Key words】 Drug-induced liver disease; Chemotherapy; Leukemia; Children

据世界卫生组织统计，药源性肝损害(drug-induced liver disease，DILD)已上升为全球死亡原因的第五位。儿童急性白血病治疗过程中肝功能损伤的发生率高，有时甚至发生致死性肝损害。积极治疗儿童急性白血病药物性肝损害，尽快改善肝功能是化疗成功的重要一环。现将我科2007年1月至2008年12月期间化疗的50例不伴肝胆疾病的药物性肝损害儿童急性白血病患者的临床资料进行回顾性分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2007年1月至2008年12月在本院儿科血液区住院的儿童急性白血病药物性肝损害患者50例，均按照Maria药物性肝损害的诊断标准（1997年）［1］ 。年龄1~14岁，其中男34例，女16例；急性淋巴细胞白血病35例，急性粒细胞白血病15例。所选病例化疗前 肝功均正常。

1.2 方法 回顾性分析患者的一般情况，服药史(用药种类、剂量)，症状，实验室检查(肝功能，凝血功能)，预后及转归等。参照国际药物性肝损害临床分型标准［2］，将肝损害分为三型：① 肝细胞损伤型：丙氨酸转氨酶(ALT)>2倍正常值上限(正常值0~40 U/L)或R≥5；②胆汁淤积型：碱性磷酸酶(ALP)>2倍正常值上限(正常值40~160 U/L)或R≥5；③混合型：ALT及ALP均>2倍正常值上限且R介于2~5(R为ALT高于正常值的倍数与ALP高于正常值的倍数的比值)。

1.3 治疗方法 给以多烯磷脂酰胆碱（易善复，北京安万特制药有限公司），（阿拓莫兰，重庆药友制药公司），甘草酸二铵（甘利新，江苏正大天晴公司），异甘草酸镁（天晴肝美，江苏正大天晴公司），肝泰乐及熊去氧胆酸胶囊（优思弗，Losan Pharma GmbH）等促进恢复肝功能药物。

1.4 疗效标准 治愈：临床症状体征消失，ALT<40 U/L,AST<40 U/L,TB<17 μmol/L；好转：临床症状好转，ALT、AST和TB 部分下降，但未降至正常；无效：症状无好转，ALT、AST和TB未下降或继续升高。

2 结果

2.1 临床表现 全部病例表现为急性肝损害，发生在用药后2~21 d。临床表现为：乏力25例；恶心、纳差20例；腹痛5例；腹泻7例；发热8例；肝脏增大36例；黄疸14例。

2.2 临床分型 按照国际药物性肝损害临床分型标准，50例患者分型情况为：肝细胞型29例；混合型12例；胆汁淤积型9例。

2.3 引起肝损害的药物 有甲氨蝶呤（MTX）、6巯基嘌呤（6MP）、阿糖胞苷（Ara-c）、左旋门冬酰胺酶（L-asp）等。有的患者存在联合用药(即使用过两种或多种可能引起肝损害的药物)，难以区分哪一类为主要致肝损伤的药物，因此在统计时将这一类归类为多药物综合作用。MTX特别是大剂量使用所致23例(46%)，MTX与6MP合用所致15例(30%)，L-ASP引起者5例(10%)，Ara-c引起1例(2%)，多药物综合作用6例(12%)。

2.4 治疗及转归 停止肝损害药物的使用，因病情需要而不能完全停药，且肝功能损害不严重者可减量用药；增加液量促进药物排出；并给予保肝、降酶、退黄治疗。本组所有药物性肝损害患者均治愈。

3 讨论

DILI是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病。随着新药不断问世并应用于临床,DILI的发病率及危害亦相应增加。在美国，目前DILI是引起肝衰竭而需要肝移植治疗的首要原因(占56%)［3］； DILI约占所有药物损伤病例的10%~15%,其发生率仅次于皮肤黏膜损害和药物热［4］。临床所用多种药物对肝功能均有损害，其中抗生素及抗肿瘤药物的肝损害尤为突出［5］，因白血病患者治疗过程中不可避免地较多使用这两种药物，故发生药物性肝损害概率较高。

本组资料显示儿童急性白血病化疗DILI发病时间存在很大差异，早者用药第3天即出现肝损害，一般用药1~4周出现居多；临床表现多样，有相当部分患者无任何自觉症状、体征，只在复查肝功能时发现肝损害，所以对白血病患者特别是正在给予肝毒性较大的药物时，应积极复查肝功能。临床观察到一些患儿仅表现为巩膜极轻微黄疸，这部分患儿若不及时发现可较快进展为肝功能衰竭，故临床工作应细致认真，以期避免因漏诊而延误治疗。

DILI有两种情况，即可预测性和不可预测性［6］。可预测性的药物性肝损害主要是药物的直接毒性作用所致。不可预测的DILI在发生机制上又可以分为两类:代谢异常和免疫机制介导的肝损害。

MTX竞争性与二氢叶酸还原酶结合，使叶酸不能转变为四氢叶酸，从而抑制DNA、 RNA及蛋白质合成，该药经肝脏代谢，主要经肾排泄（约40%~90%)。本组资料显示在常见的引起肝损害的急性白血病化疗药物中，MTX相关者占第一位，特别是大剂量使用（5 g/m2）和/或与6MP合用时。同时肝损害造成药物代谢受累，毒性药物蓄积，更加重其他毒副作用，造成病情恶化甚至死亡。因此该药用药应确保正常的肝肾功能状态；并在用药时预防性给予护肝药物，大剂量水化碱化，充分四氢叶酸钙(CF)解救，检测药物浓度，及时复查肝功能。

6MP属于抑制嘌呤合成途径的细胞周期特异性药物，需经活化为6-巯基嘌呤核糖核苷酸(TGNs)后方有活性［7］，巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)催化6MP形成无细胞毒的甲基化6MP，TPMT活性存在个体差异。TPMT催化作用与生成TGNs的代谢途径不同，故其活性将影响TGNs的生成，并进一步影响6MP化疗的效果。而临床一般无法检测该酶活性，不能进行个体化给药，可由于对6-MP不耐受而发生过大的细胞毒性，故应定期复查肝功能。

L-asp是儿童急性白血病化疗一个非常重要的药物，对于患者的长期缓解至关重要，其肝损害的机制可能与免疫机制介导有关，所以该药肝损害除了常用护肝药外，使用肾上腺皮质激素治疗有效。

Ara-C较少引起肝损害，本组资料见1例大剂量给药（2 g/m2 12 h×6）的患者发生阿糖胞苷综合征，且在用药48~72 h时出现巩膜黄染，复查转氨酶、胆红素双相升高，考虑为免疫机制介导所致。经大剂量水化、护肝利胆治疗很快好转。

甘利欣的主要成分是甘草酸二铵，具有较强的抗炎、抗过敏、调节机体免疫功能，保护和促进肝细胞再生，实验证明可减轻四氯化碳等多种有毒物质对肝脏形态的损伤［8］，临床上对病毒性肝炎、肝硬化和药物性肝损伤的治疗具有良好作用，对免疫性肝损伤亦有明显的保护作用。易善复系从大豆中提取的、高度纯化的多烯磷脂酰胆碱，主要活性成分为1,2一二油酰磷脂酰胆碱，可结合于肝细胞膜结构中，对肝细胞再生和重建具有重要作用。还原型GSH可补充外源性GSH，以防止细胞内GSH的耗损，并可与反应代谢物结合，促进其从尿中排泄，因此，GSH具有抗自由基，保护肝细胞膜和细胞内含琉基酶的活性及重要蛋白质的功能，作为一种护肝解毒药，可用于各种肝脏疾病的辅助治疗。熊去氧胆酸是由中药青叶胆中提出的，是治疗药物所致肝内胆汁淤积的首选药。笔者临床观察发现多药联合应用对药物性肝损害疗效显著。

综上所诉，儿童急性白血病化疗药源性肝损害较常见，对治疗的成功影响极大，故因提起注意，一旦发生经及时停药，对症治疗，绝大部分可治愈或好转，通常预后良好。

参 考 文 献

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［4］ 谢志萍．药物性肝病378例病因和临床分析．传染病信息，2006，19(4)：212-214.

［5］ Zimmerman HJ．Drug-induced liver diseases．Clinics in Liver Disease,2000，4(1)：73-96.

［6］ 缪晓辉.药物性肝损害的免疫机制．肝脏，2001，3（6）：41.

［7］ 顾龙君，叶启东，梁爱斌，等.巯基嘌呤甲基转移酶活性和硫鸟嘌呤核苷酸浓度检测在6-MP个体化化疗中的意义.中华血液学杂志，2003，24（1）：18-21.

［8］ 董丽萍,于锋,柳静,等.异甘草酸镁对D-氨基半乳糖急性肝损伤模型小鼠的保护作用研究.中国药房，2006，17（12）：902-904.