抗肿瘤植物有效成分的研究现状及其制剂的市场分析

黄宇玫　何明珍　李　敏　陈正平

摘要：植物的有效成份在新药及新药先导化合物发现中起着不可替代的作用，它已成为抗肿瘤药物研究和开发的重要途径之一。本文参考近年来的文献，介绍了现在比较热门的几类抗肿瘤植物的有效成分，以及当前市场上常见的抗癌植物成分制剂，以期提供从天然植物中寻找优良的抗癌新药的信息和思路。

关键词：植物有效成分；抗肿瘤；制剂；市场

在人类治疗癌症的过程中植物的药用历史悠久，近年来，随着各项基础学科的深入研究，抗肿瘤药物的研究也得到很快发展，一些从天然植物中提取的具有一定活性、作用机制独特、毒副作用低的抗肿瘤植物药及其衍生物在临床上得到了广泛的应用，并且取得了一定的疗效。相对于单纯的化学合成，植物提取的有效成分具有高度进化和高度专一的特征，能对与其共同进化的基因产物产生高效的药理作用，因此天然有效成份在新药及新药先导化合物发现中起着不可替代的作用，它已成为抗肿瘤药物研究和开发的重要途径之一。美国国立癌症研究所自1957年以来，每年筛选出1500~5000种植物提取物的抗癌活性成分,目前世界上从植物中筛选出的抗癌活性成分已达617万种。我国也已对28科,3000种以上的中草药进行了抗肿瘤筛选，发现其中有200种左右具有抗肿瘤活性。[1]

1抗肿瘤植物有效成分的分类

1.1生物碱类

大量研究发现,天然植物中的生物碱(alkaloid)具有明显的抗肿瘤功效。生物碱大多存在于植物中，故又称为植物碱，是一类含氮的有机碱性化合物。目前已证实，具有抗癌功效的生物碱包括喜树碱、原小檗碱、长春碱、苦参碱、秋水仙碱、玫瑰树碱、三尖杉酯碱等，种类较多。

喜树碱是从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的五个环系的内酯生物碱，它抑制拓扑异构酶I（TOPOⅠ）方面有特殊的生物活性，使DNA复制、转录受阻，导致DNA断裂。但喜树碱对泌尿系统的毒性很大，曾一度被冷落。近年来研究发现喜树碱是目前唯一一类作用于TOPOⅠ的药物,又重新受到重视。目前除了纯天然的喜树碱和它的半合成品羟基喜树碱(HCPT)外，国外已有半合成的喜树碱衍生物拓扑替康(TPT)和伊诺替康(CPT-11)进入Ⅱ期临床研究。[2]

长春碱、新长春碱是由夹竹桃科植物长春花分离的具有抗癌活性的生物碱，它们均能与微管蛋白结合阻止微管蛋白双微聚合成为微管；又可诱导微管的解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分解中期，从而阻止癌细胞分裂繁殖。长春碱主要用于恶性淋巴瘤、淋巴网状细胞肉瘤和绒毛膜上皮癌等，也可用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌、肾母细胞癌及急性白血病。新长春碱临床主要用于急性白血病，特别是儿童急性白血病，对急性淋巴细胞白血病疗效显著。[3]

鬼臼毒素是喜马拉雅鬼臼和美鬼臼的根茎中的主要生物碱，可用作生产抗肿瘤制剂是治疗肺癌及睾丸癌药物的活性成分。在化疗中,这种药物被证明能够阻止癌细胞复制及防止扩散所必需的酶的活性。它的毒性反应严重，不能用于临床，经结构改造，80年代中又开发出鬼臼毒素衍生物“足叶乙甙”(伊托浪甙)临床主用于治疗小细胞肺癌、睾丸癌、何杰金氏病、恶性淋巴瘤、膀胱癌、肝癌及急性非淋巴细胞白血病。[4]

苦参碱可抑制部分肿瘤细胞的增殖与转移，诱导肿瘤细胞的凋亡和分化，同时又具有免疫调节作用、升高白细胞活性。研究结果提示苦参碱有可能在抗肿瘤机制中发挥独特效用，为人类攻克肿瘤提供更加有益的思路和借鉴。[5]

1.2萜类

紫杉醇最先是从美国西海岸的短叶红豆杉的树皮中提取得到的一个具有紫杉烯环的二萜类化合物，能使微管和微管蛋白二聚体失去动态平衡，诱导和促使微管蛋白聚合，防止解聚，稳定了微管。从而导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞的分裂和增殖，发挥抗肿瘤作用，这和长春碱类诱导微管解聚的作用正好相反。紫杉醇主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌 ,对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也有一定疗效。

乌索酸(Ursolicacid,UA)是从忍冬科植物陆英中提取的一种五环三萜类化合物。Soho KH等以鸡胚胎绒毛膜试验模型研究UA的抗血管作用,结果表明UA是很强的血管生成抑制剂。此外，乌索酸的毒性小,抗肿瘤活性广，包括抗突变、抗促癌、抗氧化、抗血管生成和诱导癌细胞分化等作用。

β-榄香烯是从姜科植物温莪术 (即温郁金)中提取的萜烯类化合物，是温莪术抗肿瘤作用的主要物质基础，对多种肿瘤细胞的 DNA、RNA及蛋白质合成呈抑制作用。榄香烯还有一定的免疫增强作用。正是由于β-榄香烯具备抗瘤谱广泛，疗效确切，毒副作用轻等优点，我国自主研发的以β-榄香烯为主要成分的二类抗肿瘤新药“榄香烯乳注射液”临床用于治疗恶性胸、腹水、颅内肿瘤、肺癌、肝癌的效果良好,与其它化疗药物有协同作用，为为肿瘤治疗提供了一个新的选择。[6]

1.3黄酮类

从植物中提取的具细胞毒和抗肿瘤活性的黄酮化合物大部分为多羟基或多烷基取代的黄酮。

槲皮素及其衍生物是植物界分布最广泛的黄酮类化合物。美国加州大学Leighten曾报道，槲皮素是最强的抗癌剂之一，对肿瘤有化学预防和治疗双重作用，对多种致癌剂、促癌剂有拮抗作用，且可以抑制多类恶性肿瘤细胞的生长。对肿瘤的细胞毒和治疗作用：体外研究发现 ,槲皮素能显著抑制人体的卵巢癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、结肠癌细胞、宫颈癌细胞、淋巴瘤细胞、白血病细胞、肺癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞、黑色素瘤细胞、Ehrlich腹水癌细胞、头颈来源的癌细胞等生长。[7]

茶多酚(teapolyphenol，TP)是从绿茶叶中提纯的多酚类物质，是茶叶的主要活性成份,其中80%是绿茶儿茶素类(GTC)，是很强的抗氧化剂，能防止自由基损伤DNA大分子和引起脂质过氧化作用以及通过对基因的调控，抑制与癌发生的相关基因的表达，达到防癌和抗促癌作用，亦可通过抑制DNA复制相关酶(如DNA TopoⅡ)的活性，或抑制核苷转运而影响DNA合成，或通过提高机体免疫功能,诱导细胞凋亡等作用。[8]

黄芩苷有明显的抗肿瘤活性 ,尤其是抗肿瘤转移作用，可加强环磷酰胺的疗效。它对人类肝细胞瘤等多种肿瘤有抗瘤活性,抑制艾氏腹水瘤细胞的生长，但在体内体外均对生长后期的瘤细胞抑制作用不明显。[9]

1.4多糖类

免疫调节是公认的多糖抗肿瘤作用的主要机制之一。多糖（如枸杞多糖、香菇多糖、灵芝多糖、茯苓多糖、黄芪多糖、以及人参多糖等）不仅能有效激活免疫细胞，提高机体免疫能力，而且对宿主正常细胞没有直接的毒副作用，因此被认为是一种重要的生物效应调节剂，近年来单独使用或与化疗药物合用抑制肿瘤。[10]

林志彬报道灵芝多糖能提高机体的非特异性免疫功能，增强机体体液免疫和细胞免疫功能，促进免疫细胞因子的产生，增强淋巴细胞DNA多聚酶a活性等，达到预防癌症发生模式、初期治疗模式、后期治疗模式中产生抑瘤效果。且实验结果指出灵芝及其有效成分确无直接细胞毒作用，但可通过增强机体抗肿瘤免疫力而间接抑制肿瘤细胞生长或诱导肿瘤细胞凋亡，并因此发挥抗肿瘤作用。[11]

1.5蛋白质类

李春阳等发现从苦瓜果实和种子中分离得到的苦瓜蛋白MAP30 对胃癌细胞SGC7901的增长具有明显的抑制作用，并能诱发其凋亡。MAP30 对胃癌细胞SGC7901 的IC50 约为18 μg/mL,与对照组细胞相比,加药后的SGC7901 细胞发生典型的凋亡形态学改变及DNA 含量变化。[12]

天花粉蛋白为天花粉的有效成分，能通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞调亡、抑制肿瘤蛋白合成、增强红细胞免疫功能、调节免疫系统等途径抑制肿瘤的发生和发展。

1.6皂苷

很多皂苷对多种肿瘤细胞都具有抑制或强烈的毒性，阎军峰等对绞股蓝总皂苷的研究发现,绞股蓝总皂苷对Lewis肺癌原位肿瘤的生长及肺转移均有抑制作用，且能明显减少肺转移集落数，有明显剂量依赖关系，并可抑制口腔癌颈淋巴结转移癌细胞的增殖，并对癌细胞内线粒体和粗面内质网有损伤作用。

郁利平发现大豆皂苷对S180细胞和YAC-1细胞的DNA合成有明显抑制作用,并且对K562细胞和YAC-1细胞亦有明显的细胞毒作用。国外也有学者报道了大豆皂苷的抑瘤作用[13]，认为大豆皂苷的抑癌机制可能为:直接的细胞毒作用、免疫调节作用、胆汁酸结合作用和促使致癌物引起的细胞扩增转为正常。浓度为150～600mg/L的大豆皂苷可抑制人类癌细胞(HCT-15)，并呈剂量反应关系。大豆皂苷分子量约1000左右，属中等分子，溶于水，可经简单扩散或主动转运等方式进入瘤细胞,以发挥抑瘤作用。所以,大豆皂苷抑瘤作用的机理之一可能是大豆皂苷直接破坏肿瘤细胞膜的结构或抑制DNA的合成。这只能证明大豆皂苷对肿瘤细胞的直接作用,对肿瘤的间接作用可能与免疫有关。

1.7其它

靛玉红 (indirubin)是中国医学科学家在上世纪 70年代中期发现的具有新型结构的抗肿瘤新药，它是传统中成药当归龙荟丸中青黛的抗肿瘤有效成分。该化合物对慢性粒细胞白血病具有明显的抑制作用，且具有临床疗效可靠、毒副作用小、对骨髓无明显抑制作用等特点。

羟基酪醇（Hydroxytyrosol）是从橄榄油中提炼出来的一种抗氧化性的酚类化合物。50至100μM 的羟基酪醇就能完全抑制人早幼粒白血病细胞系HL60的增殖，使大多数细胞停止在G0/G1阶段并且使处在S和G2/M阶段的细胞相应地减少。此外，羟基酪醇还能诱导HL60细胞编程性死亡。

2抗肿瘤植物有效成分的市场现状

化学抗肿瘤药物开发价格昂贵且毒副作用大，制约了其应用。世界各国科学家都把目光转向疗效好而毒性小的植物药，植物药在肿瘤大家族里已确立了其不可动摇的地位。美国食品与药品管理局批准的抗癌药的60%与植物有关。最典型的例子是美国创制的紫杉醇（主要用于卵巢癌、肺癌及直肠癌）和喜树碱的两种衍生物Hycamtin 和Camptosar（主要用于卵巢癌、肺癌及直肠癌）。据报道，这3种天然抗肿瘤药物2001年的年销售量产值为27.5亿美元，约占全世界抗肿瘤药年销售产值的1/3。[14]

中草药及其活性成分的抗肿瘤药物研究开发是目前国内的热点，结合现代科学方法来解释中药治疗肿瘤的作用机制可以发现，中药治疗肿瘤的机制几乎可以涵盖所有目前西药开发的热点，如：拓扑异构酶抑制剂(喜树碱类化合物、红根草中提取到的有效成分等)、微管蛋白活性抑制剂(紫杉醇及其衍生物)、抗突变作用(人参、绞股蓝、黄芪等)、细胞毒作用(莪术挥发油制剂，人参、茯苓等)、免疫增强作用(多糖类)、抑制肿瘤细胞增殖 诱导其分化(浑羊藿苷、丹参酮、大蒜素、苦参等)，诱导肿瘤细胞凋亡(榄香烯、茶多酚类物质等)。我国具有一千多年中草药研究的悠久历史，以及目前很多的古代偏方和目前在应用的名中医经验方，所以从中草药中开发抗肿瘤药物国内是有一定优势的。

我国有关抗肿瘤的中药及天然药研究报道文献非常之多，但实际研究开发应用的天然药并不多，特别是具有我国自主知识产权的创新一类中药及天然药物更是少见。目前热销品种康莱特(薏苡仁提取物)、榄香烯(莪术油提取物)、 尖杉酯碱是比较有代表性的，还有就是免疫调节剂。多糖类中药制剂大多为调节人体免疫功能以利于消灭体内肿瘤细胞(组织)的新型药物，它们不仅不良反应较小，而且具有扶正同本的功能，符合中医的用药原则。其它正在开发(或研制)中的植物抗肿瘤药物有：表鬼臼毒素、姜黄、菝藜(皂甙)、川芎嗪、苦参碱、墓头回(可抗结直肠癌)、败酱草与乌骨藤提取物等。

3小结

综上所述，从天然植物中寻找高效低毒的抗肿瘤药物，已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分。中国的中草药堪称抗肿瘤新药开发的宝藏，中草药及其活性成分的抗肿瘤研究已是国家重点基础研究发展规划项目之一，中草药活性成分的开发以及世界范围的市场拓展是抗肿瘤新药研发达到良性循环的重要基石。我们今后的目标应集中在研制开发高效、低毒抗肿瘤药物方面，同时应当借鉴、开发和利用国外现有的计算机模拟和仿生设计技术，对发现的天然抗肿瘤活性成分进行结构修饰和合成研究，力争在较短的时间内开发出拥有自主知识产权的天然抗肿瘤药物。随着肿瘤防治的深入研究，肿瘤的化疗药物也会有更新的发展，以期使肿瘤的治疗提高到更高的水平。

参考文献：

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