以药代／药效动力学相关参数为依据优化抗菌药物给药方案（上）

许恒忠

随着抗菌药物在临床上的广泛应用，细菌的耐药性已引起人们的高度重视。临床上如何恰当选择抗菌药物清除病原菌，获得最大疗效，使不良反应降至最低并减少耐药菌的产生，是许多临床医师的困惑。近年来，随着对药代动力学(PK)及药效动力学(PD)研究的不断深入，研究者发现二者和临床疗效密切相关。

PK/PD基本概念

PK和PD是药理学的两个重要组成部分。PK是机体对药物的作用，其内容为药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄；而PD则是药物对机体的作用，其内容为药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果。

过去PK与PD被认为是两门分离的学科，如果要了解、评价、判断药代动力学、药效学对药物临床疗效的影响时，用PK与PD分开考虑获得的信息显然并不全面，只有当了解了被测浓度和药效或不良反应之间的关系时，PK研究才有意义；同样，PD研究也只考虑了浓度效应关系，未考虑效应室中药物浓度随时间变化的过程。而PK/PD结合模型能描述和预测一定剂量方案下药物的效应时间过程，科学地揭示药物剂量、相应时间与机体的效应关系。目前随着对药物效应时间过程进一步了解，PK/PD的研究已成为现代抗菌药物治疗学的研究热点。

抗菌药物的PK/PD参数

在抗感染治疗时，能否获得预期的结果有赖于药物一人体一致病菌三要素，亦与确定给药方案密切相关，而PK与PD又是决定三要素相互关系的重要依据。最新抗菌药物PK/PD参数的研究，对不同类抗菌药物的合理给药方案具有很好的指导意义。这些参数主要有药动学参数、药效学参数及PK/PD结合参数。

药动学参数①血浆半衰期(t_1/2)：指药物的血浆浓度下降一半所需的时间。②表观分布容积(Vd)：在假设药物均匀分布于各组织，其浓度与血液中相同的条件下，药物分布所需用的容积。③清除率(CL)：指单位时间内整个机体或某消除器官能消除相当于多少毫升血中所含的药物，即单位时间消除的药物的表观分布容积。④血药浓度一时间曲线下面积(AUC，简称曲线下面积)：给药后以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标绘成曲线，坐标轴和这条曲线之间所围成的面积，对于同一种药物可用它比较吸收到体内药物的总量。⑤药峰时间(tt_max)：指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间。⑥药峰浓度(Ct_max)：指药物吸收过程中的最大浓度。

药效学参数①MIC和MBC：反映的是抗菌药在体外的抗菌活性或抗菌潜能，两者值比较接近时说明该药可能为杀菌剂，但不能反映抗菌药在体内抗菌活性的时间过程。②抗生素后效应(PAE)：PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应。

常用的PK/PD结合参数t>MIC：指给药后，血药浓度>MIC的持续时间。将该抗菌药物对某特定细菌的MIC值迭加到血药浓度-时间曲线图上，高于最低抑菌浓度所对应的时间，通常以占一个给药区间的百分比来表达。主要用于预测时间依赖性抗生素类(如β-内酰胺类、糖肽类、大环内酯类、克林霉素和唑烷酮类)的疗效。属于这一类的药物，随着抗生素浓度的增加，其抗菌效果无或很少增强。最适宜的浓度多数为病原菌MIC的2～4倍。

Ct_max/MIC(比率)：由MIC划分峰浓度。在文献中，Ct_max/MIC也可以表示为peak/MIC、抑制商(IQ)或抑制比率(IR)。用于预测或描述浓度依赖性抗生素的抗菌效果，如氨基糖苷类和喹诺酮类随着浓度的增加其抗菌活性增强。

AUC/MIc(AUIC)：由MIC划分为在24小时期间，浓度一时间曲线下的面积。若下标未标明其他的时间周期，采用的AUC即是在稳态时的24小时值。用于表明涉及AUC和MIC关系的PK/PD，可以预测浓度依赖性抗生素的疗效。