抗生素滥用与细菌耐药的对策

常　松

[关键词] 抗生素；滥用；细菌耐药；对策

[中图分类号]R978.1 [文献标识码] B[文章编号] 1673-7210（2009）01（b）-138-02

抗生素在临床用药中使用频率较高，在预防各种感染性疾病应用中越来越广泛。但临床少数医生滥用和过度使用抗生素现象比较突出，以致在严重感染应用抗生素时效果差，甚至导致耐药菌株播散，致病菌发生改变和医院内感染率增大等问题的出现。为此，笔者就目前临床滥用抗生素原因进行分析，并提出抗生素应用对策。

1 细菌的耐药机制

由于抗生素的使用，造成了抗生素的选择压力，诱发了细菌的基因突变，使带有抗药基因的细菌更容易生存，抗生素效价降低。细菌对抗生素耐药的机制有以下几方面：

1.1 细菌改变细胞膜结构，对抗生素效价降低

细菌细胞膜有许多膜孔蛋白，抗生素与这些蛋白结合后被转运到细胞内，发挥抗菌作用。当细胞编码这些蛋白的基因发生突变后，细胞膜对抗生素的通透性降低，产生耐药现象。

1.2 细菌产生灭活酶和钝化酶，使抗生素失活

革兰阳性菌与革兰阴性菌可编码青霉素酶，水解青霉素类抗生素。

1.3 改变了抗生素结合点，降低了抗生素的灵敏度

如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌由于产生了新的与青霉素结合蛋白PBPs2a，它与青霉素的亲和力很低，使β-内酰胺类抗生素效价降低。

1.4 主动外排系统，降低细胞内抗生素的浓度

细菌主动外排进入菌体的药物是获得耐药的重要机制，这种机制在大环内酯类、四环素和喹诺酮类抗生素常见，其中革兰阴性杆菌对喹诺酮类和大环内酯类抗生素，金黄色葡萄球菌对四环素、铜绿假单胞菌存在4种泵出系统，对大多数抗生素耐药。

1.5 细菌对抗生素耐药可以由染色体介导和质粒介导

质粒介导的细菌耐药由于可以在不同菌中间传播，对细菌耐药有重要意义。

1.6 细菌生物被膜的形成，对抗生素产生耐药性

原因有：①细菌生物被膜可减少抗菌药物渗透；②吸附抗菌药物钝化酶，促使抗菌药物水解；③细胞生物被膜下细菌代谢低下，对抗菌药物不敏感；④生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗菌药物的同杀菌作用。

1.7 药物作用靶位的改变

菌体内有许多抗菌药物结合的靶位，细菌通过靶位的改变使抗菌药物不易结合。

1.8 感染病灶中氧化还原电势和pH与药物的关系

当感染灶中处于低氧或无氧状态时，氧化还原电势降低，可抑制粒细胞吞噬功能，影响氨基糖苷类抗感染药的主动转运过程。氨基糖苷类在无氧情况下即无活性，pH下降亦可抑制粒细胞吞噬功能。pH小于6时，大环内酯类、亚胺培南等抗菌活性均受到抑制。

1.9 药物作用靶酶或靶蛋白被修饰或改变所发生的细菌耐药性

有些细菌可获得一种能够编码产生新的抗感染药物作用靶酶的基因，这种具有新特性的靶酶与抗生素亲和力往往比正常靶酶的亲和力要低得多。

1.10 代谢途径或代谢状态改变

生长中需要加胸腺嘧啶的营养缺陷型突变株，可通过得到的底物及改变代谢途径对甲氧嘧啶和磺胺耐药。代谢状态的改变也可引起耐药。如呈休眠状态菌或营养缺陷菌可出现对多种抗菌药物耐药。

2 细菌耐药的危险因素

研究表明，抗生素的滥用有助于细菌对抗生素形成耐药。抗生素的滥用包括：

2.1 经验性使用抗生素，致使病菌产生耐药或中度敏感

如果抗生素对细菌不敏感或中度敏感，就不能达到控制感染的目的，还容易使病原菌暴露在抗生素中，导致细菌耐药。

2.2 对于未确诊为细菌感染者使用抗生素

许多感染患者可能为病毒感染或真菌感染，在未查明感染原因之前，使用抗生素会破坏人体内寄生的正常菌群，同时会使一些条件致病菌成为致病菌并产生耐药。

2.3抗生素用量不足，治疗间隔时间太长

2.4 滥用抗生素及不当的药物联用

广谱抗生素对革兰阳性和阴性菌都有作用，在未查明致病菌的情况下对控制感染有一定作用。然而广谱抗生素没有选择性，一旦细菌对广谱抗生素耐药，容易造成交叉耐药，产生严重后果。

3 控制细菌耐药的措施

3.1 抗生素循环给药，减少细菌耐药

是基于改变抗生素可以减少细菌的选择压力，而减少对抗生素的耐药。实验发现，当头孢他啶/环丙沙星轮换用于控制革兰阴性菌感染时，呼吸器相关的肺炎发病率显著下降，同时耐药革兰阴性菌的发生率也减少。随后不同的研究表明，抗生素循环用药可以减少医院的死亡率，同时细菌对循环的抗生素的耐药性增大，说明抗生素循环给药的选择用药也要慎重。

3.2 开发相对或绝对对β-内酰胺酶稳定的抗生素

3.3 不耐酶的β-内酰胺类抗生素与可以阻止细菌酶合成的抗生素联合应用

耐酶的β-内酰胺类抗生素与不耐酶的β-内酰胺类抗生素合成联合应用作用机制为一种抗生素起抑酶作用，另一种抗生素发挥抗菌作用，但由于抑酶所需药物浓度很大，故其抗菌效果有时难以预测。

3.4 β-内酰胺酶抑制剂的开发研究

作用机制是与细菌产生的β-内酰胺酶结合使之灭活。有些抑制剂本身也有一定的抗菌作用，同时与某些β-内酰胺类抗生素又有类似的药代动力学，故产生复合抗生素具有较好的抗耐药菌作用。

3.5 防止耐药基因播散

细菌对抗菌药物的耐药性可以是先天的或基因突变产生的，但引起耐药菌的流行主要是外源性获得耐药，如带有耐药基因的质粒或转座子在细菌间的传递。质粒可通过结合噬菌体转导、转化而在细菌间传播。复杂的含耐药基因转座子带有转位酶、溶解酶和他们的抑制物的基因，可随机转位插入复制体或任意位置而导致细菌产生耐药性。因此，对于耐药细菌的感染，应注意严格执行消毒隔离制度，避免或减少医原性交叉感染。

3.6 其他

耐药监测网，掌握本地区、本单位重要的常见致病菌对抗生素的耐药性变迁，为临床选用抗生素提供参考。

加强药政管理，规定抗菌药物凭处方供应，避免滥用抗生素。保障药品质量，选择优质药品投入临床。

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（收稿日期：2008-09-03）