人体对低氧训练适应的分子机制研究进展

张　翔

人体在高原低氧环境下对不同程度的低氧有不同的适应方式，在低氧环境中通过多级水平对低氧作出相应的反应。在轻或中度低氧环境中，通过整体水平代偿机制调节来适应低氧环境，如呼吸频率加快､增加肺通气､心肌代偿性肥厚､心泵功能加强､肺泡——血液､血液——组织的气体弥散加快，加强毛细血管的持久性扩张等。而在严重低氧环境中，仅通过整体代偿适应远不能满足机体对能量的需求。近年的研究发现，高原世居动物对低氧适应并不太依赖于器官功能的变化，更重要的是通过对细胞代谢的调整和许多抗低氧因子诱导，从分子水平上来适应高原低氧环境。

l、 低氧诱导因子结构与作用

低氧诱导因子（HIF-1）是氧平衡调控相关的转录因子，是介导哺乳动物低氧反应的主要因子之一。HIF-1包括HIF-1α和HIF-Iβ两个亚基，二者形成异二聚体后发挥作用。HIF-1β属于构建型表达，对氧浓度不敏感，不受低氧诱导。而HIF-1α则对氧浓度敏感，是HIF-1的氧敏感成分，它是在研究缺氧诱导的促红细胞生成素（EPO）基因表达时发现的。 HIF—1除诱导EPO基因的表达外，还参与诱导血管内皮细胞生长因子（VEGF）等基因的表达调控，在这些基因的启动子、增强子或其他调控区含有HIF-1的特异结合位点。所以，HIF—1作为基因转入的生理调节因子是人体对低氧适应的重要中介因子，是与红细胞生成、肌红蛋白增加、血管生长、血流供应、氧化和能量代谢相关基因转录和表达的一个重要调节因子。

2、 低氧信号的感受和传递

氧是机体及细胞进行有效能量代谢不可缺少的物质，低氧使机体一系列基因的表达发生变化，以适应低氧环境，但严重或持续时间太长的低氧可能使细胞、组织产生显著的损害性变化，甚至因不能产生足以维持细胞基本活动所必须的ATP，而最终出现细胞、组织机能障碍或死亡。为适应低氧环境，生物经长期进化，已形成一套完整的氧感受机制及在不同氧化环境下基因表达的调控机制，以适应低氧环境，达到生存的目的。生物体对外界环境刺激做出反应，普通的机制是通过配体--受体结合，引发细胞内一系列生化级联反应，最后调控相关基因表达的升高或降低。机体和细胞对低氧信号的识别及对基因表达的调控也遵循这一机制。低氧引起了血红蛋白基因的转录，其中HIF-1为催化剂。HIF-1是转录因子PAS家庭中一种基本的螺旋——环状——螺旋结构，其激活形式是一种包括α和β两个亚基的杂二聚体结构。在含氧量正常的情况下，两个亚基的RNA都可以检测到，然而α亚基被迅速的降解，所以在含氧量正常的情况下，RNA印记中检测不到α亚基，而β亚基是存在的。在缺氧条件下，α亚基变得志稳定，于是HIF-1二聚体形成，核易位，与DNA结合。由此可知，HIF家族参与了一系列细胞内的缺氧反应。然而，对于α亚基易位后为什么变得稳定，其机制一直不清楚。长期以来的观点认为，触发在缺氧条件下的EPO转录反应的氧感受器应当是血红蛋白。依照此理论，血红蛋白的变构可以反映出体内缺氧的情况。碱性的异源二聚体转录调控因子HIF-1参与低氧调控性的基因转录调节，在低氧环境中，HIF-1激活EPO、VEGF以及糖酵解酶的转录，通过与氧反应基因的启动子结合而发生作用。它可能是联系低氧和低氧反应基因的重要物质基础。

3、HIF-1诱导EPO和VEGE

EPO是一种调节红细胞生成的激素，主要产生于胎儿肝脏细胞和成人肾脏间质细胞。低氧环境下由于HIF-1对EPO的诱导促使红细胞增加使氧的运输能力得到改善。目前研究发现，多种生长因子或细胞因子与血管形成相关，但其中VEGF以它较强的促血管形成作用而日益受到人们关注。该因子是1989年由Ferrara等在牛垂体星状细胞体外培养分离出的一种糖蛋白，其在体内外均可特异性地促进血管内皮细胞生长并诱导血管形成，故称为VEGF。VEGF作用于血管内皮细胞，改善微循环增加血管通透性，使人体对低氧的适应能力大大加强。通过HIF-1诱导EPO和VEGF，低氧训练导致在人的肌肉组织中明显的分子适应，在培养细胞实验中低氧可以激活转录因子HIF-1结合的EPO基因增强子的转录活性。HIF-1的转录激活对于一些基因的诱导是必须的。HIF-1的激活引起低氧适应，降低长期低氧的负面影响。HIF—1在低氧环境时对于机体的调节作用在很多资料中都有报道，在人类的骨骼肌中，基因的表达依赖训练强度、训练量和训练时氧的缺乏度。VogtA等人通过实验证明在低氧环境下大强度训练明显导致VO2max，增加（8.3-13.1%，P<0.05）:整体线粒体的密度在低氧环境训练以后显著增加（55.2%，P<0.05）;而在常氧环境下高强度的训练增加不显著。毛细血管密度在低氧高强度的训练后增加（18.7%，P<0.05）;还有实验表明，低氧训练可以促进VEGFmRNA的表达，从而促进血管增殖和血管生成，还可以增加血管通透性。在低氧状态下，EPO的转录激活依赖HIF-1结合的EPO基因上的增强子。HIF-1的活性引起细胞对低氧的适应，与低氧状态下的细胞减少的氧供给的作用相反。这包括血液中由于EPO的诱导红细胞增加使氧的运输能力的改善;VEGF表达的增强导致新血管生成;糖酵解酶的活性增强诱导的葡萄糖氧化增加使氧更有效的利用;可能也由于低氧的慢性暴露期间的负面效果使组织生长和身体重量的减少。从这些研究，可能推出HIF-1的活性可能导致低氧适应，改善氧传输和底物氧化能力，以及一些组织生长，从而影响人的运动能力。低氧训练可提高运动员竞技能力，其主要的生理效应是机体适应低氧环境，通过HIF-1的调控作用，有助于运动员心血管机能提高和血液中EPO增多，并促使肌红蛋白（Mb）、血红蛋白（Hb）等增加、肺通气量增加、心脏功能提高、骨骼肌毛细血管数增多，从而增进有氧工作能力，提高机体糖酵解活性以使无氧工作能力得到提高，这对于提高运动员的成绩和机体的适应能力，有着非常重要的作用。

总之，低氧引起了机体低氧反应基因的表达与调控的改变，许多基因参与内环境对低氧的感受与低氧信号的传导。因此寻找和发现参与低氧习服或适应的基因及其产物，可能是今后研究的一个重要方向。

(山西省忻州师范学院科研基金资助项目20041001)