动物基因组和功能基因的发现

刘宁宁

人类基因组今天已经扩大到对单个个人的基因组的描绘。与此同时，人类对其他动物的基因组也有了较多的发现，包括破译它们的基因组和发现各种功能基因。这不仅对生物保护、生物多样性有帮助，而且有助于人类从动物获得启示，为自己的健康、治病和长寿服务。

猕猴、负鼠和蚊子的基因组

2007年，第一种猴子——猕猴的基因组已被全部测序。根据已测序的基因信息，猕猴的基因组有93％与人类相似。在某种程度上来讲，猕猴很像人类。它们可以居住在城市，能吃从花生到冰激凌的各种食物，而且选择群居。从猕猴基因组与人类的相似和差异，研究人员可以找到猕猴从矮小和多毛的身体到易患疾病的遗传原因。猕猴生活在亚洲各地，被认为是于2500万年前的灵长类中分化出来的。

2005年，科学家已经完成了对人类最亲近的表兄——黑猩猩基因组的破译，发现它们的基因组与人类有98％的同一性。而猕猴基因组的破译则提供了第三个参照点，以此来比较人和黑猩猩的基因组。比如，如果研究人员发现人和黑猩猩之间的一个DNA差异，就可以在猕猴的基因组中对照，以计算出黑猩猩或人是否携带有更古老的DNA版本。此项研究的领导者、美国休斯顿的贝勒医学院的乔治·温斯塔克指出，当破译了一种灵长类的基因组时，也就打开了理解与人类有亲密关系的一种动物的生物学大门。这对未来使用于人的药物研发和疾病治疗都具有重大意义，同时对于进化的研究也十分重要。

与此同时，研究人员也完成了对负鼠基因组测序。有着短灰尾的负鼠是有袋鼠类的一种，是研究人类疾病、生物发育和免疫学的一种极好的生物模式。正因为如此，研究人员下大力完成了对其基因组的测序。来自美国、澳大利亚、英国和加拿大的研究人员共同破译了第一个有袋鼠类的基因组，由此人类现在已经破译的哺乳动物基因组包括小鼠、大鼠、黑猩猩、猕猴和人自身。短尾负鼠是生活在南美的约60种树居动物的一种，主要是在玻利维亚、巴西和巴拉圭的森林中独自生活。它更像啮齿动物而不像其澳洲的表兄考拉或袋鼠。短尾负鼠有18000至20000个编码蛋白质的基因，几乎与人类编码蛋白质的基因一样多。而且其生育周期很短，只有14天。有袋哺乳类动物与胎盘哺乳动物(人类属于后者)是于1.8亿年前分化后各自进化的。

因此，研究人员认为，短尾负鼠基因组的破译非常重要，因为它可提供比较哺乳动物进化的重要参照点。短尾负鼠的绝大部分基因与其他胎盘类动物具有一致性，但是有一些却是有袋类动物特有的。这些基因包括嗅觉感受、解毒和免疫系统。这些基因在负鼠适应特殊的环境中扮演着重要角色。此外负鼠在脊髓损伤后有惊人的恢复能力，包括脊髓全部断离后都能恢复，因而是研究疾病、免疫学和生物发育的一种极好模式。

2007年5月17日研究人员完成了对埃及伊蚊基因组测序，这是研究人员完成的第二种蚊子的基因组测序。埃及伊蚊基因组测序的完成有助于人们在未来控制这种蚊子和它所传播的疾病。2002年研究人员完成了第一种蚊子——冈比亚按蚊(疟蚊的一种)的基因组测序。这两种蚊子的最大区别就是，顾名思义，疟蚊是传播疟疾的蚊子；而埃及伊蚊则是传播黄热病或骨痛热的媒介。冈比亚按蚊和埃及伊蚊是在约1.5亿年前分道扬镳的。美国印第安纳圣母大学生物学家大卫·塞维逊参与了这两种蚊子基因组的破译，认为这是两种迥然不同的蚊子。埃及伊蚊的基因组非常庞大，有13.8亿个碱基对，是冈比亚按蚊基因组的5倍，约相当于人类基因组的三分之一。奇怪的是，虽然碱基对差异巨大，但这两种蚊子有大致相似的基因数。虽然埃及伊蚊的基因组破译并不会马上产生巨大的实际作用，但未来的运用却是前景广阔，如防治黄热病。而目前最为直接的作用是利用埃及伊蚊的基因表达类型来确定这种蚊子对杀虫剂的耐药性，以便控制它们。而传统的筛查耐药性的工作要依赖许多个体蚊子去测试许许多多的杀虫剂。新的方法会大大加快测试的过程。

多种功能基因被发现

除了这些动物的基因组，研究人员还在动物身上发现了很多解释生物生理功能的基因，对于了解人类和生物具有重要的意义。

如果手上长时间握有一块冰或在寒冷的冬季长时间呆在室外，人就会由冷而感到疼痛。这是什么原因呢?现在研究人员在老鼠身上的实验发现，一种蛋白质对此要负责任。这种蛋白叫做Nav1.8，此前已知这种蛋白对感知组织损伤有重要作用，也与炎症反应和损伤的神经疼痛有关联。德国埃尔兰根－纽伦堡大学的生理学家凯瑟琳娜·齐默尔曼和其同事发现，如果小鼠缺少Nav1.8蛋白就会对源自寒冷的疼痛毫无感觉。把正常的小鼠放置于一个冷却到零摄氏度的盘子，小鼠会不断地跳起来并抬起它们的脚，但经过基因工程处理的缺少Nav1.8蛋白的小鼠在零度的盘子中却不会这样。原来，Nav1.8蛋白所起的作用是帮助钠离子通过神经元的细胞膜，这个过程对信号沿神经纤维的传递，包括痛觉的信号传递非常重要。Nav1.8蛋白不同于其他类似的蛋白，在寒冷条件下反而活性良好，不会随着温度的下降而减少活性。因此，在寒冷的条件下，Nav1.8蛋白容易把痛觉传递给大脑。Nav1.8蛋白功能的发现为理解疼痛的机理和寒冷与痛觉的转化提供了新的线索。

加拿大西蒙·弗雷泽大学的伯纳德·克肖斯皮领导的团队发现，人类精神分裂症致病基因很可能赋予携带者某些优势，从而受到自然选择的青睐，并在人类中长期存在下来。研究人员检测了76个同精神分裂症有关的DNA序列，将这些序列相互比较，并且同黑猩猩和短尾猿等灵长类动物以及老鼠、母牛和狗的DNA序列作了比较。在76个基因中，有28个基因明显是自然选择的结果。相比于基因组中其他控制序列，它们更少发生变异，而且在有性生殖中，没有出现明显的基因随机混合现象。这些证据表明，患有精神分裂症的人可能更加具有创造力和想像力，生存能力更强，且更受异性欢迎。这可解释为什么精神分裂症没有被进化动力消灭，反而被保存下来。

甚至是烟害也会渗透进我们的基因中。研究人员发现，重度抽烟者引起的基因表达改变即使在戒烟后还会持续很长时间。这个发现可能对以前吸烟者不断增高的肺癌危险和肺部疾病提供分子学的解释。吸烟者即使戒烟后数10年，其身体也在缓慢承受烟草带来的损害，他们息肺癌和肺气肿的危险仍然很高。加拿大英属哥伦比亚癌症研究中心的癌症生物学家雷杰·查理等人进行了一项评估基因表达的研究，从4名从未吸烟者、8名现在吸烟者和12名前吸烟者的呼吸道提取组织细胞

进行分析。12名前吸烟者有32年的烟龄，现在戒烟一年。研究发现，吸烟者的某些改变了表达的基因与前吸烟者的水平一样，但是有124个基因的表达并未达到正常水平。这些基因产生的几种蛋白质与肺部疾病有关。比如，与细胞分裂周期相关的几种基因在前吸烟者和现在吸烟者中表达水平低。而这与慢性支气管炎和肺气肿病人的呼吸道细胞分裂增殖率减少是相吻合的。同样，编码一些蛋白质(以修复DNA)的几种基因在前吸烟者和现在吸烟者中也处于低水平的表达。查理认为，戒烟固然减少了患病的危险，但是这种危险并未减少到零。在这个研究中的前吸烟者都是重度吸烟，在长达30多年的时间中每天至少吸一包香烟，他们都呈现了慢性支气管炎和肺气肿的征兆。而基因表达的改变至少对他们的疾病要负主要责任。

美国北卡罗莱纳州杜克大学的冯国平等人敲掉小鼠的一个称为Sapap³(Sapap³蛋白质编码)的基因，这种突变小鼠变得比正常小鼠更为焦虑并且强迫性地整理它们的面部，这种行为导致它们毛发脱落和皮肤受伤。当对小鼠服用治疗人类的妄想性强迫症的药物后，它们的症状就消失了。但是，如果注射一种物质到突变小鼠的纹状体内，又可让它们的Sapap³基因还原，从而治好它们的强迫症。因此，如果能确认人体内sapap³基因，就可以找到一种从分子水平治疗强迫症的方法。

美国麻萨诸塞州哈佛大学的安德鲁·切西与其同事进行的研究发现，人类大量的基因很可能是单独表达。单独表达父亲还是母亲的基因取决于基因开关的随机打开。如果某个基因被打开，一个人才能表达父亲或母亲，或者两者的基因拷贝。切西和其同事在器皿中培育单个的人类免疫细胞，并让这种细胞增殖。他们使用一种基因芯片区分由3939个基因产生的母体和父体的信使RNA(mRNA)的版本，从而分析数百万个细胞。结果发现，约9％的基因有时只是一个拷贝开启。所以，即使细胞有遗传上的所有一致性，但有些是打开了母本基因，有些是开启了父本基因，还有一些是父本母本基因都开启了。这个发现对研究疾病的敏感性和其他生物特征有重要的作用。

德国马克斯·普朗克人类认知和大脑科学研究所的蒂尔曼·克莱因等人发现，多巴胺D2受体突变基因决定着人们是否重复过去的错误。药物成瘾者、酗酒者和有强迫症的赌徒比其他人更可能拥有这种基因突变，这使得前者的大脑中具有较少的特定类型的受体，因而容易屡次犯错。

动物长寿基因的启示

在发现许多功能基因的同时，研究人员还在动物身上发现了一些与长寿相关的基因。尽管这些长寿基因是动物身上的，但是对于人类是相当有意义的，至少人类可以借此探索自身的长寿机理。

美国研究人员创造了一种更为长寿的转基因小鼠，原因在于它们缺少一种基因编码的蛋白质。这种蛋白称为腺苷酸环化酶5(AC5)，没有了这种蛋白，身体对促进心跳的肾上腺素就较少敏感，因而对某些形式的压力更有抵抗力。目前对衰老的研究主要集中于能量摄入限制，而敲掉一个心脏基因可能延长寿命的新发现却是心脏研究的一个意外产物。美国新泽西医疗和牙科大学的新泽西医学院的史蒂芬·瓦特纳等人最初的研究是想试验去掉AC5是否会让心脏更健康。研究人员发现，缺少AC5的突变小鼠更能耐受由心脏内部压力造成的心衰。但是，研究人员也发现，突变小鼠比普通小鼠活得更长。这种转基因鼠比普通鼠寿命延长30％，而且不会患随衰老而出现的心脏应急和骨胳退化。AC5能促进长寿是因为能减少化学反应形成的氧气累积所致的伤创。身体新陈代谢耗氧形成的创伤被视为是衰老的原因。而AC5基因突变(缺失)则使另一种蛋白质ERK2增多，后者能调节氧化应急反应。而且，在酵母中增加ERK2蛋白也会让酵母活得更长。这个发现为人类应对衰老提供了新的线索，比如研究抑制AC5的药物，服用后可能让人延年益寿。

与某些人类严重疾病相关的基因也可能与寿命有关。肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)是最为常见的运动神经元疾病，通常因脊椎中的神经元死亡所引发，严重时可导致肌肉萎缩和瘫痪，并且病人通常会在确诊后3至5年内死亡。此病无法治愈，只能以药物控制以缓解症状。其中一种药物称为利鲁唑，能延长患者的生命几个月。研究人员发现，老鼠的称为SODl的基因内如果发生某种突变，则会产生ALS症状，而人的这种基因突变则会导致1％～2％的人患ALS，于是研究人员以这样的老鼠为模型进行研究。SOD1基因是为两种活性氧蛋白(Nox1和Nox2)编码。美国依阿华大学的约翰·恩格尔哈德和其同事发现，如果老鼠缺少为Nox2蛋白编码的基因(即不产生Nox2蛋白)，则会比有正常水平的Nox2蛋白的老鼠多活97天，共活229天。而No x2蛋白能产生较少的活性氧族。但是，如果缺少Nox2蛋白，小鼠则会产生渐进性的眼部感染，如果不治疗则是致命的。这种原因现在还不清楚。同时，去除了为Nox1蛋白编码的基因，老鼠也会多活33天。当然，这种发现主要是为治疗ALS提供了新线索，也为生物延长寿命提供了新线索。

同样，与癌症相关的基因也可能与寿命相关。一种被称为p⁵³的抑制癌症的蛋白质现在也被视为保持年轻的基石。位于马德里的西班牙国立癌症研究中心的研究人员发现，拥有一种额外的能泵出这种蛋白的肿瘤杀伤基因的小鼠存活的时间比只有一个肿瘤杀伤基因的小鼠要长。同时前者在防御导致衰老的细胞损害方面也表现更好。这个发现意味着，设计一种能增加p53这种抑制剂的药物能用于对人的抗衰老治疗。

责任编辑张田勘