合并肺结核的ＡＩＤＳ患者抗结核过程中中医药治疗介入与ＩＲＩＳ相关性的研究

　　摘　要：目前治疗合并肺结核的AIDS患者，采用在抗结核过程中推迟HAART的方法来避免免疫重建炎性综合症(IRIS)的发生。本文通过对72例合并肺结核的AIDS患者采用抗结核药与中医药合用治疗，观察“康爱保生胶囊”与抗结核药合用的安全性、有效性及IRIS的发生率，研究合并肺结核的AIDS患者治疗新方案。
　　关键词：肺结核；AIDS；中医药治疗；IRIS相关性研究
　　中图分类号：R512．91　文献标识码：A
　　文章编号：1007—2349(2007)02—0006－04
　　HIV与结核病双重感染是一个互相促进病变发展、恶化、迅速导致死亡的并发病。据估计，目前世界上感染HIV的大约1／3混合感染有结核^[1]。由于我国结核病发病率较高，而艾滋病患者免疫功能下降导致抵抗力降低，因此结核病是我国艾滋病患者中最常见的机会性感染之一，占20％～50％。随着HIV感染流行趋势的日益严重，HIV与结核病的双重感染已成为目前临床诊治的重点和难点，如何治疗HIV感染合并结核病已成为广大医务人员面临的主要问题。
　　云南省HIV感染者合并肺结核较多，笔者于2005年9月～2006年9月，对我省昆明、红河、大理三个地区582名HIV感染者服用中药固定制剂“康爱保生胶囊”进行治疗，其中合并肺结核者97例，约占16．67％，对其中治疗满3个月的72例患者进行统计，现分析如下。
　　
　　1 临床资料
　　
　　1．1一般资料　72例均为2005年9月～2006年9月接受治疗的患者，其中男53例，女19例；年龄分布在22～57岁之间，其中21～30岁20例(约占27．78％)，31～40岁37例(约占51．39％)，41～50岁8例(约占11．11％)，50岁以上7例(约占9。72％)；汉族58例，少数民族15例；感染途径为吸毒34例(约占47．22％)，性接触28例(约占38．89％)，不明15例(约占20．83％)；无症状期6例，发病期66例。
　　对72例患者进行中医辨证分型，无症状期6例中，气阴两虚型3例(占50％)，肝郁气滞型2例(占33．33％)，痰热内扰型1例(占16．67％)；发病期66例中，气阴两虚脾肾不足型21例(占31．82％)，热毒内蕴痰热壅肺型13例(占19．69％)，脾肾亏虚湿邪阻滞型13例(占19．69％)，气虚血瘀邪毒壅滞型12例(占18．18％)，肝脾肾俱虚型7例(占10．6％)。
　　1.2诊断标准　(1)HIV诊断标准：采用酶联免疫吸附试验(ELISA法)检测血清HIV抗体呈阳性，并经有关部门确定的艾滋病确认实验室蛋白印迹法确认；流式细胞仪测定外周血T淋巴细胞亚群，主要是CDT淋巴细胞；(2)肺结核诊断标准：痰涂片结核抗酸杆菌阳性或痰培养结核杆菌阳性，胸部X线摄片显示渗出模糊影；(3)临床症状和体征：HIV与肺结核双重感染时，常有长期发热、盗汗、咳嗽、腹泻、皮疹、全身淋巴结肿大、神经精神等复杂多样的症状和体征，两类疾病的症状和体征互相重叠。
　　1.3人选标准 (1)同时符合下列条件的AIDS患者：①合并MTB感染，②CDT淋巴细胞计数不足250／ul，③已开始正规抗结核治疗，④为避免IRIS的发生尚未施行HAART；(2)在HAART施行过程中发生肺结核，为先完成肺结核的治疗而停止HAART治疗的患者；(3)并发肺结核而在HAART过程中已出现IRIS，为保障患者生命安全而停止HAART治疗的患者。
　　1．4排除标准　不愿意接受治疗的患者；未同时合并肺结核及HIV感染的患者；CDT淋巴细胞记数≥250／ul者；同时接受正规抗结核与抗病毒治疗的患者；受试者依从性差，未按规定用药，无法合作者。
　　
　　2治疗方法
　　
　　所有入选患者在进行正规抗结核治疗同时给予口服由云南省中医中药研究所研制、经云南省食品药品监督管理局批准的中药院内制剂“康爱保生胶囊”(批件号：滇2005L－ZJ001)，1次6粒，1日4次，连服3个月为1疗程。所有患者治疗1疗程后观察疗效。
　　
　　3疗效标准与治疗结果
　　
　　3．1疗效标准
　　3．1．1 AIDS的疗效评价
　　3．1．1．1症状与体征　根据症状体征积分法，疗效等级分为有效、稳定、无效三个等级。有效：临床症状体征改善较明显，总积分下降≥1／3；稳定：临床症状体征改善不明显，总积分下降<1／3；无效：临床症状体征无改善或加重，总积分不下降，或有所增加。
　　3．1．1．2免疫指标 有效：CD4逐渐上升，治疗后CD4升高≥30％或50／ul；稳定：CD4无变化或逐渐上升，治疗后CD4升高或下降<30％或50／ul；无效：CD4下降≥30％或50／ul。
　　3．1．2 IRIS发生率的评价　抗结核治疗与“康爱保生胶囊”合用，患者如出现持续发热，体温高于38．6℃，不断加重的咳嗽或气短，淋巴结肿大加重，出现皮损和腹水，影像学表现肺叶实变及胸膜渗出等，可考虑为出现IRIS。
　　由于在抗结核过程中开始HAART后，超过30％的患者会出现IRIS。故在抗结核过程中使用“康爱保生胶囊”后，如超过80％的患者未出现上述临床症状体征恶化表现，临床状况得到明显或逐步改善，则该方案的安全性得到验证。
　　3．1．3肺结核的疗效评价　治疗期间的痰菌阴转率为疗效考核标准(沿用1999年全国结核病防治工作手册修订本)。阴性：查痰未找到结核分枝杆菌；阳性：查痰找到结核分枝杆菌；阴转：连续2个月痰菌阴性，且不再复阳(每个月查3次、以其中2次结果为准)。复阳：原痰菌持续阴性者连续2个月细菌学阳性。
　　3．2治疗结果　见表1～表4。
　　
　　3．3 IRIS发生率的评价　经治疗后患者临床状况均有不同程度改善，大多数患者体重增加、体力得到明显恢复，发热患者体温得到控制。72例患者在服药过程中均未发生IRIS，亦未出现明显的毒副反应，未发现有临床症状、体征恶化，肝肾功能损害及血常规、X线的改变。提示中医药与抗结核治疗合用方案对改善合并肺结核的AIDS患者的临床症状体征、提高他们的生活质量和免疫功能有积极的作用，同时该治疗方案的安全性也得到验证。
　　
　　4体会
　　
　　HIV与结核病双重感染的治疗是相当复杂的，并非简单地将抗结核药物与抗病毒药物相加而成，这样的简单相加增加了患者出现免疫重建炎性综合征(IRIS)的危险性，可能威胁患者生命。因此，HIV与结核病双重感染者何时开始抗逆转录病毒的治疗?选用何种方案?是至关重要的。有研究表明，所有进展为MTB相关性IRIS的患者均在抗结核治疗后2个月内开始接受HAART^[2]。以往研究证明MTB感染本身即可引起患者机体的免疫抑制，因而在合并肺结核的HIV感染者中同时应用抗结核和抗病毒治疗可引起强烈的免疫反应。Narita等^[3]。对合并MTB和HIV感染的患者进行研究后发现，在抗结核过程中开始HAART后，大约35％的患者出现临床状况恶化，其表现主要包括：持续发热，体温高于38．6℃，不断加重的咳嗽或气短，淋巴结肿大加重，出现皮损和腹水。研究人员总结这类患者的影像学表现发现：45％的患者有病情进展，如淋巴结肿大加重，肺叶实变及胸膜渗出等。
　　免疫重建炎性综合征(immune reconstitutioninflammatory syndrome或immune restora—tioninflammatory syndrome，即IRIS)又叫免疫重建综合征(immune reconstitution syndrome，IRS)或免疫重建性疾病(immune restoration disease，IRD)，是指HIV感染患者在开始HAART治疗以后，在人体免疫系统功能逐渐得到恢复重建的过程中，即CDT淋巴细胞计数不断上升、HIV病毒载量不断下降，病原特异性免疫应答开始得到恢复之时，临床表现却不可思议地出现了恶化的现象，往往是已存在的机会性感染恶化、亚临床感染重新被激活或者是引发了自身免疫性疾病。目前对于IRIS尚无明确的定义，但Hirsch(2004)指出它具下列特征：(1)原发生于HAART开始之后的形似与疗效恰呈矛盾的机会性感染；(2)发病于治疗始点后数周～数月之间(多在8周以内)；(3)治疗前的CD4数值多在50／ul以下；(4)发病时的CD数值也未必高；(5)发病时的HIV复制水平多低至一21g以上^[4]。
　　由于IRIS的表现多种多样，临床诊断困难，目前国内相关研究较少，French等^[5]认为其机制可能是抗病毒治疗使AIDS患者产生了针对体内亚临床感染或应用HAART前已经治疗过的致病原的过度免疫反应，从而导致患者临床状况恶化。焦洋等^[6]亦认为临床上IRIS多见于治疗开始后的3～6个月。这些现象的出现并非免疫重建的失败，相反，可能是由于患者免疫功能重建后对应用HAART前体内已存在的病原微生物产生了增强的免疫反应，体内试验及体外试验均表明，针对特异性病原的免疫反应随着HAART的应用而逐渐增强。此外，抗病毒治疗还恢复了辅助性T淋巴细胞Th^[1]和Th^[2]细胞之间的平衡，促进IL-2及IFN x的生成。因此，无论是免疫系统重新获得针对特异性致病原的反应能力，还是被调定为一个促炎症反应的状态，均为IRIS的产生打下了基础。Boer等^[7]通过对17名IRIS患者的回顾性病例对照研究后提出CD4细胞高速增长也是IRIS发生的危险因素。以上资料显示，IRIS的组织炎症可能是由于宿主免疫重建的过程中，受免疫遗传物质影响的免疫系统，针对机会性感染病原体的免疫应答调节失控造成的^[8]。
　　IRIS通常发生在HAART治疗后2～12周，其典型的临床表现是发热和病原体特异性症状和低CD细胞计数。IRIS的表现呈多样性，与特异病原直接引起的机会性感染相比，IRIS患者的临床表现常不典型，诊断非常困难。目前对IRIS的诊断已取得基本共识，包括：见于接受H AART的HIV／AIDS患者；治疗使其CDT淋巴细胞数增加且血浆病毒载量降低；在治疗过程中出现感染或炎性反应(包括自身免疫)，且这些症状表现不能用获得性感染或先前已发现或未能发现的机会性感染来解释；排除了抗病毒药物的毒性反应。其中结核分枝杆菌(MTB)相关性IRIS是较为常见的IRIS之一。
　　国外学者采用在抗结核过程中推迟HAART的方法来避免IRIS的发生。对MTB相关性IRIS患者的观察发现，他们均在开始抗结核治疗2个月内开始应用HAART，因此提示如果患者的临床状况许可，可以推迟开始HAART的时间^[2]。美国卫生部指南(DHHS指南2005)也载明，除非抗结核治疗时CD不足50／ul，须推迟4～8周以上后再开始HAART。在抗结核治疗早期强化期间需投4种药物，HAART则应避开这一副作用最易发生的最初8周期间，尔后再开始应用^[4]。同时详细记叙了用药方案，即抗结核治疗的疗程长，故应依据外周血中CD数值采取相应措施。如在CD200／ul以上时发生结核，则不适应“一旦发生AIDS，不论CD4数值多少即应开始HAART”这一标准，而须推迟到结核疗程结束之后再行用药。倘CD数值在50／ul～200／ul期间，可考虑于抗结核治疗之后8周开始HAART。但若结核过重，尚未充分改善，则应再过一段时间。此时可选用同利福平并用的益发韦连(EFV)或以利福布汀替换利福平，尔后开始HAART。若CD4不足50／ul时，作为特殊情况同时始用HAART也未必不可。不过，也要考虑到在采取预防其他机会性感染发病的对策基础上，推迟8周左右再作HAART。若在HAART施行中发生结核，可并用两种治疗，但须想到药物的相互作用而变更药物种类和调整剂量。
　　然而HIV／AIDS的发生背景是高度免疫不全，延迟对该病的治疗也会增加发生各种机会性感染的风险。为了保障患者在抗结核治疗过程中坚持针对艾滋病的治疗，改善患者免疫功能，提高患者生活质量，有必要对HIV与结核病双重感染者的治疗提出新的思路。
　　在合并肺结核和HIV感染的患者中同时应用抗结核和抗病毒治疗易导致临床状况恶化，而中医药的安全性及其增强免疫作用为HIV／AIDS患者在抗结核过程中提供了治疗机会，为保障患者坚持针对艾滋病的治疗，提高患者生活质量提出新的治疗思路。
　　综上所述，目前对于IRIS的发生机制尚不清楚，国内对该综合征的研究更是少之又少，而本病多发生于HIV感染进入艾滋病期的患者，一旦出现，患者极易陷入生命危机和残余功能损害，在抗结核过程中停止或延迟抗病毒治疗也会增加发生机会性感染的风险，故合并肺结核的AIDS患者在抗结核过程中仍需要提高自身免疫，坚持针对艾滋病的治疗。而中医药在增强免疫，提高患者生存质量方面具有独到功效，是完全可以有所作为的，该方案的研究将使中医药在治疗艾滋病领域更进一步，也将为HIV／AIDS患者提供更多的治疗机会。
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