病毒导致乳腺癌？

吕　静

一些科学家提出，与人类乳头状瘤病毒引起宫颈癌类似，另一种或几种病毒也同样可能是人类乳腺癌的元凶

早在1930年，生物学家约翰·比特尼就曾研究过一个家族内有乳腺癌的老鼠品系。这项研究一开始认为乳腺癌是有遗传原因的，但是后来发现，如果让小老鼠在出生后离开母亲转而由其他母鼠哺育，则这些小老鼠日后就不会发生乳腺癌。

比特尼很快意识到这个问题的答案在有乳腺癌倾向的老鼠乳汁中：一定是乳汁引起的肿瘤。在随后的研究中，人们终于找到了一种致病病毒，叫做小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)。这一发现让另一个明显的问题凸现出来：人类的部分乳腺癌是不是也可能由一种类似的病毒引起呢?

答案似乎是合理的。但到现在为止，人们还没有发现支持病毒导致乳腺癌的确凿证据。也没有母乳喂养和癌症有关的线索。事实上，当前用母乳喂养孩子的妇女越来越少，乳腺癌的发生比例反而越来越高。到了上世纪70年代，这种病毒致癌的说法渐渐被人淡忘，没有多少人再继续关注这一话题。

然而，几十年后的今天，人们仍然没有找到90％乳腺癌的成因。直到最近，有人重新回想起病毒致癌的说法，认为至少在一些零星的病例中，与MMTV类似的病毒可能是乳腺癌的元凶。假如真是这样，这可是一则好消息。因为，小鼠的乳腺癌可以通过MMTV的疫苗来防治，人同样也能以疫苗来拯救性命。

这个想法的支持者举出了过去10年间的研究成果。研究显示，有一种类似于MMTV的病毒存在于1／3的人乳腺肿瘤中。不过，也有不少相反的研究结果。现在，已经要到解开这个谜题的时候了。

人类乳腺癌缘起老鼠?

虽然上世纪70年代人们对MMTV和人类关系的兴趣逐渐下降，但仍然有人继续研究这一课题。MMTV是一种复杂的利用宿主免疫系统的逆转录酶病毒，它能将其基因插入到宿主的染色体中。它可以在乳腺细胞保持很多年的休眠状态，直到一个母鼠达到性成熟并怀孕后，MMTV才再次活跃起来。

当绝大多数研究人员将注意力集中在找出MMTV怎样让小鼠患癌的时候，一小部分人开始思考MMTV对研究人员会产生什么后果。20世纪80年代，美国新泽西加登癌症中心的阿诺德·戴恩发现一些实验室的工作人员对MMTV表现出一种免疫反应，说明他们已经感染了这种病毒。其中一位女性在查出该病毒感染阳性后不久就得了乳腺癌。

1995年，纽约西奈山医学院的比琪兹·颇戈和同事利用PCR技术做了一项研究。PCR是一种用来检测微量特异DNA序列的一项技术，他们检查了组织样本中叫做env的一个MMTV基因组成序列。结果发现，乳腺癌样本中38％的序列和它配对，但是在正常的乳腺组织中或其他肿瘤中没有这样匹配的DNA片段。

接下去的几年，还有一些研究小组报道类似的研究成果。2000年，纽约医学院的波利·艾特坎不仅在人类的乳腺癌组织中找到了MMTV序列，还发现一些样本中存在着不只一个品系的MMTV，说明目前该病毒感染的复杂性。2003年，时在瑞典隆德大学就职的卡罗琳·福特在42％澳洲妇女的乳腺癌样本中检测到MMTV序列，同时发现，正常的乳腺组织中只有1．8％(111个样本中有2个)的MMTV序列。

福特小组也发现，2／3的男性乳腺癌组织中可检测到MMTV。

感染从何而来

回过头来问，假如MMTV或者另一种类似的病毒真是导致乳腺癌的元凶，那么，人类是如何被感染的?似乎很明显的是，人类乳腺癌并不是通过母乳传染病毒的。1998年，琳达·提图斯-俄恩思道夫在美国达特茅斯医学院进行了一个由大约8000名妇女参与的研究，结果没有发现母乳喂养会增加乳腺癌发生的危险，即便母亲后来发展为乳腺癌，也不会增加被哺育孩子患癌的风险——一种常识是，哺乳会显著降低母亲患乳腺癌的风险。

既然病毒不是从乳汁传递而来，那么，是不是由老鼠直接感染给人的呢?在理论上，MMTV可以借昆虫比如跳蚤或蚊子从小鼠传染给人，或者，直接由老鼠碰过的食物传给人。很多国家的法规中都容忍在谷物中存有一定量的老鼠屎。

为了研究这一关系，1999年，加拿大渥太华大学的托马斯·斯图尔特做了一个有趣的研究，他将人乳腺癌的发病率与老鼠种类的分布做比较。发现在全球范围内，乳腺癌的发病率存在巨大差异：某些西方国家的发病率要比一些远东国家的发病率高出5倍之多。而这种变数不可能是遗传的，因为移民到美国的孩子和当地的每个人一样遭受着同样的乳腺癌高发率。另外，迄今为止，还没有发现乳腺癌和任何单一的环境因子比如饮食存在特别强烈的相关性。

斯图尔特发现，在全球范围内，在那些有一种特别的家鼠亚种分布的地区，乳腺癌的发生率趋于升高。该亚种原是西欧的本地物种，目前业已随着殖民者蔓延到全球的很多地区，包括北美洲、澳大利亚和新西兰，有证据表明，这种家鼠比其他老鼠种类更倾向于发生MMTV感染。

因此，对MMTV序列的研究结果与病毒解释乳腺癌发生率存在地区差异的想法刚好吻合。在西方国家，大约有10％的女性患乳腺癌，同时在美国、澳大利亚和意大利的1／3乳腺肿瘤中发现有MMTV序列。而在越南，只有1％的妇女患乳腺癌。2003年，当福特在研究中查看越南妇女的样本时，她发现，只有0．8％的肿瘤样本中有MMTV序列，而正常乳腺组织样本中没有MMTV序列。

反对的声音

虽然这些研究结果已经勾画出一幅似乎合理的图画，但是，很多研究人员还没有确信这种说法。罗伯特·盖瑞是新奥尔良杜兰大学的病毒学家，他发现与MMTV类似的序列不仅存在于乳腺肿瘤中，也存在于10％健康男女的组织中。这就是说，逆转录病毒已经整合到某些人的染色体中了。

这种说法当然也是合理的：有几个易感乳腺癌的实验室小鼠品系，在它们体内的逆转录病毒已经永久性地整合在染色体上，因而可由父母传递给后代。盖瑞说：“我们不能消除由老鼠传播至人类的可能性，不过，我觉得它更像是一种内源性病毒。”

另外一些研究小组则没有能在乳腺肿瘤的样本中找到MMTV序列。比如，2004年，英国GKT医学院由约翰·卡森领导的一个小组就没有在伦敦病人的乳腺癌样本中发现env基因序列。

另外，诺贝尔奖得主、美国麻省怀特海德生物医学研究所的罗伯特·温伯格指出：没有人仅凭癌细胞上的一个基因片段就把MMTV认为是引起细胞癌变的病毒。他认为：分子技术才诞生几十年，要获得MMTV基因序列以及致癌的确凿证据，还需要时间。

对MMTV理论的另一种批评是：乳腺癌

的风险并不会被免疫抑制而提高。卡森说：“如果你查看其他由病毒引起的癌症，比如宫颈癌，它们通常更容易在那些免疫系统功能低下的人群中发病。”卡森认为乳腺癌与免疫低下没有关系是反对该假说的最有力证据。

但是，这一假说的捍卫者指出：MMTV传播利用的就是宿主免疫系统，至少在老鼠身上，它最初的传播是通过MMTV超级抗原引起了免疫细胞的增殖所达成的，因此，若在这个阶段实施免疫抑制就有可能阻止病毒到达乳腺。

假说难以建立

虽然老鼠的乳腺癌病毒MMTV已经获得了很多关注，但它还不是唯一可能引起人乳腺癌的病毒。引起宫颈癌的人类乳头状瘤病毒(HPV)也是乳腺癌的一个疑凶。一些研究已经在乳腺肿瘤的样本中发现HPV感染的证据。如果人类乳头状瘤病毒确实在乳腺癌的发生中有这种作用，那么新的宫颈癌疫苗就应该将乳腺癌的发病率减低。

另外一种有嫌疑的病毒是人类疱疹病毒(EBV)，这种病毒感染90％的人群。目前已被认为是引发鼻咽癌、喉癌和白血病的原因。科学家认为，人们在不同的年龄发生的感染将导致不同的癌。

阻止健康细胞癌变需要一系列的步骤，先要使细胞失去功能，而病毒可以利用多种途径参与这一过程。

有一些病毒携带着一些促进细胞生长失控的特别基因。比如人类乳头状瘤病毒就能让引发细胞自杀的人类蛋白质失活，使得细胞开始失去控制地生长。病毒对健康细胞还有更微妙和间接的影响。比如，由B型肝炎或C型肝炎病毒引起的长期肝炎会导致肿瘤形成。这些远不是病毒对感染细胞所造成的直接影响。

从一个人感染了一种病毒，到最后发展成为癌症可能需要几十年。相同病毒的不同品系在致癌能力上变数很大，有些病毒还能引发不止一种癌。还有一种或两种病毒在发动细胞癌变的过程之后，自己从宿主体内消失。

鉴于这些以及更多的原因，人们很难建立起某种病毒是否引起人类癌症的假说。

无论是颇戈还是福特，都认为他们的研究只是提出了一种可能性，整个的研究工作尚在起步阶段。目前，还没有哪个MMTV假说的支持者站出来说，他们已经获得了结论性的证据。

要说服反对者，最好的办法就是将完全的MMTV病毒颗粒从肿瘤样本中分离出来，但是，这项工作没有那么容易。盖瑞说：“从组织中寻找病毒，过去和现在都一样困难。”

有意思的是，颇戈已经开始向这个高难目标迈步了。她说，借助电子显微镜，她已经在癌细胞中看到了病毒颗粒，还看到了分布在细胞表面的新生病毒颗粒。不过，严格的实验结果还需要等待正规出版物发表才能算数。