有机磷中毒的机理

王武超

有机磷农药中毒的机理主要是抑制胆碱酯酶活性，使胆碱能神经的化学递质乙酰胆碱大量蓄积，作用于胆碱能受体，导致胆碱能神经系统功能紊乱，或直接作用于胆碱能受体，导致下一神经元或效应器过度兴奋或抑制。

乙酰胆碱的合成、储存、释放和失活

合成乙酰胆碱是胆碱能神经末梢释放的递质。合成乙酰胆碱的前体物为乙酰辅酶A与胆碱。乙酰辅酶A主要在线粒体中由丙酮酸、脂肪酸生成，而胆碱来自食物或由甘氨酸、丝氨酸在蛋氨酸参与下于肝内合成，再由血液供给神经系统。胆碱还可来源于乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶水解后的产物。

储存乙酰胆碱储存在突触的囊泡中，浓度可达0.11～0.15mol/L，平均生存时间为3周，此期间每个囊泡可多次消耗并重新充满递质。

释放胆碱能递质是以量子为单位释放的，几千个乙酰胆碱分子作为一个量子单位同步释放，产生一个微终板电位。再由数百个微终板电位集合起来形成终板电位。在释放过程中，囊泡经过特殊的管道达到突触前膜，囊泡膜与之融合而囊泡破裂，递质释放于突触间隙，随后囊泡膜又脱离前膜并重新补充递质。胆碱能神经纤维末梢也可由突触前膜M受体通过负反馈调控乙酰胆碱的释放。

乙酰胆碱与受体的结合释放的乙酰胆碱作用于接头或突触后膜上的胆碱能受体，引起后膜钠、钾等离子通透性的改变、钙离子的转移、腺苷酸环化酶系统的激活，从而引起生理效应。乙酰胆碱与膜上受体的结合，受乙酰胆碱酯酶的调节。乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶水解后，后膜通道又关闭而恢复原先的状态，从而阻止递质在时间上继续发挥作用。

乙酰胆碱的失活乙酰胆碱在数毫秒内迅速地被乙酰胆碱酯酶水解成胆碱和醋酸而失活，胆碱可被前膜重新吸收利用，部分弥散至周围体液与血液中。

胆碱酯酶的生理功能

胆碱酯酶是一类催化胆碱酯并能被毒扁豆碱抑制的具有不同专一性的水解酶。根据其水解乙酰胆碱的速度快慢，分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶。真性胆碱酯酶的水解速度：乙酰胆碱＞丙酰胆碱＞丁酰胆碱，而假性胆碱酯酶水解速度正好与其相反。此外，真性胆碱酯酶还能被高浓度的乙酰胆碱所抑制，而假性胆碱酯酶无此特点。

真性胆碱酯酶存在于神经细胞突触、神经肌肉接头及红细胞，其生理作用是催化水解神经末梢释放的乙酰胆碱，维持正常胆碱能神经活动。假性胆碱酯酶分布在神经胶质细胞、血浆、肝、肺和心肌等部位，目前生理功能不清楚。真性胆碱酯酶又分为细胞浆内酶和细胞外表面酶，后者又称为功能性胆碱酯酶。而前者又称为储存胆碱酯酶。

胆碱酯酶催化水解的原理当乙酰胆碱靠近胆碱酯酶的活性表面时，依靠静电引力形成离子键而结合，使乙酰胆碱固定在有利的酯解部位，以提高与乙酰胆碱的反应率。在酯解部位的酸基和碱基协助下，乙酰胆碱的乙酰基上的碳原子与胆碱酯酶丝氨酸上的氧原子形成共价键结合；同时酯键断裂，乙酰基与胆碱酯酶结合形成乙酰化酶。最后，乙酰化酶上的乙酰基很快从酶的酯解部位自动脱离，重新形成自由酶，即可重新催化水解乙酰胆碱。

有机磷农药对胆碱酯酶的抑制作用

有机磷农药与胆碱酯酶的作用原理和乙酰胆碱与胆碱酯酶的结合方式相似。但是由于前者形成磷酰化酶(中毒酶)，后者形成乙酰化酶，而导致了截然不同的结果。乙酰化酶的乙酰基能在极短的时间内自动脱落，乙酰化酶重新恢复为自由酶，继续行使正常功能。而磷酰化酶的脱磷酰基反应极慢，有些情况下趋近于零，根本不能重新恢复为自由酶，因此，这个乙酰胆碱分子失去活性而不能再催化水解乙酰胆碱。有机磷毒物对动物的毒性大小与其抑制胆碱酯酶活性的强弱有肯定的因果关系。在结构和性质相似的同系物中，毒性越大，抑制乙酰胆碱活力作用越强，有平行关系。

中毒酶的转归

中毒酶的自然转归可以有两个方向：①整个磷酰残基脱落，胆碱酯酶自动恢复其水解乙酰胆碱的活性；②磷酰残基的部分基团脱落，胆碱酯酶失去活性即老化反应。如应用适当药物促进中毒酶的磷酰基脱落而重新恢复为自由酶，称为重活化反应。

人工手段造成的转归是有机磷中毒救治的根本措施。 ①自动活化：即中毒酶磷酰基自动脱落而形成自由酶。这种脱磷酰基反应极慢，常需要数小时或数十小时。因此，有机磷农药中毒后形成的中毒如仅依靠自动活化，而不给予患者适当的药物治疗，不但病程较长，而且易出现死亡。②老化：磷酰基的部分基团脱落即脱烷基反应，即称为老化。中毒酶老化后，不能再发生脱磷酰基反应或重活化反应，其水解乙酰胆碱的活性不能再恢复。因此，有机磷农药中毒后，应尽早给予患者适当的药物治疗，促进中毒酶活化，避免老化，否则，将为治疗带来较大困难，易出现死亡。③重活化：当中毒酶的磷酰基尚未自动脱落而自动活化，又未进一步部分基团脱落而老化时，应用适当的药物能大大加快脱磷酰基反应的速度。一旦中毒酶的磷酰基脱落重新恢复为自由酶后，又可继续行使催化乙酰胆碱水解的正常功能，一切中毒症状将消失。但在中毒酶尚未恢复为自由酶时，过多的乙酰胆碱引起的中毒症状尚需应用抗胆碱药物对症治疗。