细说海捷亚：固定处方联合用药降血压

华　潞　刘光耀　林治湖

根据世界心脏联盟调查，全球有６亿高血压患者面临发生心梗、脑卒中和心力衰竭的危险，其中1.8亿患者来自高收入国家，4.2亿分布于中低收入国家。截止到2000年，美国高血压的控制率为34％，而我国的最新资料显示仅有8.1％。所以对心血管疾病的防治策略应该以高血压为突破口，预防和减少脑卒中、心肌梗死等可能致残或致死的主要不良心血管事件，综合防治心血管疾病。海捷亚是近几年开发研制出的固定处方联合用药降低血压的药物之一，受到了很多人的关注。它与常规降压药以及常规联合用药比较，优势究竟在哪儿？如何正确使用？带着诸多的疑惑，我们策划了本期专家评药。

众所周知，高血压患者要求将血压至少控制在140/90毫米汞柱以下，高血压合并糖尿病患者应该更低。大规模国际临床试验结果也都证实了这个观点。而要达到这个标准，大部分高血压患者都需联合用药。固定剂量的联合处方降压药是联合用药的一种方案，优点是不仅提高疗效，不增加副作用，而且方便服用。

海捷亚是第一个由血管紧张素Ⅱ受体阻断剂氯沙坦钾和利尿剂氢氯噻嗪组成的、固定剂量的、联合处方的复方制剂降压药物。

血管紧张素Ⅱ是体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统重要活性激素，可以强有力的收缩血管，导致血压升高。而血管紧张素Ⅱ受体阻断剂能对抗血管紧张素Ⅱ受体的收缩血管作用，从而降低血压。氯沙坦钾是一种口服血管紧张素Ⅱ受体阻断剂，它可以选择性结合血管紧张素Ⅱ受体的第1亚型，减弱对血管的收缩，产生降低血压作用。因为氯沙坦钾对心血管调节中其他的重要激素或离子通道影响不大，所以使用它可减少产生咳嗽、水肿等不良反应。

海捷亚的另一个成分是氢氯噻嗪，它是一种利尿剂，属于辅助降压药，应用时可能引起血钾的减少。

一般说来，单药控制血压不能达到低于140/90毫米汞柱。和单独使用氯沙坦钾或利尿剂相比，使用海捷亚更安全，降压作用更明显。因为氯沙坦钾与氢氯噻嗪两药结合后，一方面氯沙坦钾在选择性阻断血管紧张素Ⅱ受体效应的同时，又阻断了由氢氯噻嗪引起的副作用，使氢氯噻嗪的降压效应增强，而且限制了醛固酮的分泌，减少钾的丢失；另一方面氯沙坦钾在肾素高的高血压患者中效果更好。而当血浆肾素低时，利用氢氯噻嗪的特性还可增加氯沙坦钾的降压作用。

一项针对585例严重高血压患者的随机研究，比较了海捷亚、氯沙坦钾，以及两种药物各自增加一倍剂量时的情况。结果证实，海捷亚组比氯沙坦钾组在降低血压方面，收缩压平均低3.1 毫米汞柱，舒张压平均低5.6毫米汞柱。而且患者对海捷亚治疗有良好的耐受，出现副作用与单用氯沙坦钾组相似。

2000年7月到2002年2月，一项包括中国在内的共18个国家参与的多中心、大规模双盲随机对照研究结果显示，海捷亚的降压效果与氨氯地平类似，但不良反应发生率却低于氨氯地平。轻、中度高血压患者，分别服用海捷亚、氯沙坦钾后，结果海捷亚组疗效为78％，氯沙坦钾组为53％，海捷亚组疗效优于氯沙坦钾组，而副作用发生率相似。24小时动态血压监测的研究结果表明，海捷亚可起到维持大多数患者24小时控制血压的作用。

研究证明，海捷亚是一个合理、有效和独特的治疗高血压药物。其降压效果显著，不良反应跟单用氯沙坦钾差不多，患者使用它也不容易出现耐药性。另外，海捷亚每天服１片，而服用血管紧张素阻断剂和氢氯噻嗪两种药物则需要各1片，因此方便患者按医嘱服药。

目前复方制剂一般只作为高血压患者的二线选择，也就是说当单药治疗高血压无效时，可选择复方制剂。由于海捷亚独特的降压作用，美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准海捷亚作为严重高血压患者的初始治疗药物。

但是，联合用药仍不能平稳控制血压的高血压患者，务必去医院就诊，在医生的指导下进一步调整服用药物的种类、剂量，千万不可自行用药，以免出现本可避免的病情变化。

专家简介

华潞 北京阜外心血管医院在读博士研究生，毕业于中国医科大学，熟练掌握心内科常见病、多发病、疑难病症的诊断、治疗及危重症病人的抢救，了解国内外心血管临床药理学方面的学术动态。参与20余项新药的临床试验相关工作。

10种适用情况

□ 第三军医大学大坪医院心内科主任医师、教授 刘光耀

中国动脉粥样硬化网于2004年8月13日发布了“氯沙坦钾利尿剂复合物的新适应证”，同年，美国FDA批准海捷亚用于严重高血压患者的初始治疗。芝加哥Rush大学医疗中心的Bakris GL博士说：“这一指征为医生治疗严重高血压的适当病人提供了一种有效的和及时的治疗选择……因为使用复合剂比分开服用两种药物更方便”。

海捷亚是由血管紧张素受体阻断剂氯沙坦钾和利尿剂氢氯噻嗪组成，所以，它的临床适应证跟单用氯沙坦钾极为相似，主要用于以下情况：

1.单纯收缩期高血压

此病多见于老年人。氯沙坦钾高血压生存研究证实，单纯收缩期高血压患者应用氯沙坦钾减少了糖尿病的发生率，降低了心血管以及其他原因的死亡率。

2.逆转高血压左室肥厚

现有的循证医学证据表明，早期有效治疗高血压能预防左室肥厚的发生。2004美国及中国高血压治疗指南，均推荐将血管紧张素受体阻断剂作为治疗高血压伴左室肥厚的首选药物。

3.预防高血压患者脑卒中

因血管紧张素受体阻断剂降压作用起效缓慢、平稳、持久，不良反应少又轻，能改善脑组织对低灌注压的耐受，减轻微血管病变和神经元病变，使患者能遵照医嘱按时服药，所以，它对控制高血压，预防脑卒中效果好。

4.高血压合并血脂异常症

我国高血压患者中有50％伴有血脂异常。有研究显示，血压较高者趋向有较高的血胆固醇水平。血管紧张素受体阻断剂对血脂起调节作用。

5.高血压并发血管病变

高血压合并下肢动脉粥样硬化时会出现下肢疼痛、跛行。虽然钙拮抗剂、血管紧张素受体阻断剂和血管紧张素转换酶抑制剂均可应用，但血管紧张素受体阻断剂从理论上讲更合理。而氯沙坦钾就是口服血管紧张素Ⅱ受体阻断剂，所以，它对高血压并发血管病变治疗效果明显。

6.高血压视网膜病变

选用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂，在控制血压的同时防治视网膜血管病变进展效果更优。

7.高血压伴肾功能不全

许多试验证实，高血压伴肾功能不全的患者血压降至140/90毫米汞柱是不够的，不能完全预防高血压肾损害的发生。若要预防肾小动脉硬化的发生，平均动脉压应控制在100毫米汞柱以下。若尿蛋白每天大于1克，目标血压应为125/75毫米汞柱。对此，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂及钙拮抗剂对肾脏均有保护作用。

8.肾动脉狭窄性高血压

双侧肾动脉狭窄性高血压患者，应用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂，可进一步损伤肾功能，故一般不用。但对单侧肾动脉狭窄无手术指征者，可酌情使用。对伴轻中度肾功能不全者，可酌情与钙拮抗剂合用，若内生肌酐清除率每分钟小于30毫升则忌用。

9.对糖尿病的防治

2型糖尿病可能是一种血管病变为基础的疾病，与血管病变是共同起源的。循证医学研究发现，应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂的非糖尿病人，实验结束时新发生糖尿病的人数明显减少，提示这类药物通过改善血管病变减少了糖尿病的发生。目前，临床上存在一些片面的观点，认为1型糖尿病肾病首选血管紧张素转换酶抑制剂，2型糖尿病肾病首选血管紧张素受体阻断剂。事实上，这是不科学的。因为至今为止没有任何一个指南提到2型糖尿病肾病不能使用血管紧张素转换酶抑制剂。

糖尿病肾病(DN)的治疗是个难题。前面已提出应该早期预防。一旦发现，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂是目前唯一明确有效的治疗药物。一是可以减少蛋白尿；二是可以延缓肾功能损害的进展。三是有研究表明，与安慰剂组比较，使用氯沙坦钾组终末期肾病危险性下降28％，死亡危险性下降20％。

10.高血压合并痛风或高尿酸血症

曾经有资料说，海鲜＋啤酒＝痛风。当然不是人人如此。但是随着生活水平的提高，痛风发生机率也上升了。氯沙坦钾和海捷亚的优势就是在降低血压的同时，降低血中尿酸水平。应酬多的高血压患者应选择海捷亚防治。

需要注意的是，海捷亚虽然在降压上存在一定优势，但它在治疗肾病及相关心血管疾病时，并不能完全代替血管紧张素转换酶抑制剂。

专家简介

刘光耀第三军医大学大坪医院心内科主任医师、教授、硕士生导师，第三军医大学专家组成员。曾任全军心血管领导小组成员，四川省、重庆市医学会心血管内科专委会委员。从事内科心血管病专业临床工作40余年，擅长各种心血管疾病特别是高血压、冠心病及风湿病的诊治，主要从事高血压发病机制的研究。公开发表学术论文26篇，参编专著4部。获国家科技进步二等奖1项、军队科技进步二等奖2项、军队医疗成果二等奖1项。

应注意4个问题

□ 大连医科大学心内科特聘教授 林治湖

只患高血压而没有其他合并症的患者，服用海捷亚是一种很好的治疗，能有效控制血压，对心、肾、脑起到保护作用，避免或延迟并发症的发生。服用海捷亚和服用其他降压药一样，均应注意以下4点：

1.要坚持天天服药。虽然海捷亚是长效降压药，口服4小时后可达峰浓度，效力可持续24小时，但一日不服，其血压就可能又趋回升。因此应坚持每日用药，血压回到正常后也要坚持每日服药。

2.要耐心，不要急。有的患者性急，总希望一服药，血压就回到正常，血压回降得太快并无益处，应该是逐渐回降，一般要观察2～3周，只要每周观察血压都在不断回降即可，多可在1个月左右达稳定水平。患者要耐心，不可急躁，有的患者每日测血压，有的甚至一日多次测血压，这样有害无利，因为“急躁”本身就会引起血压升高。在服用海捷亚期间，每周测1次血压。血压回降正常后应1个月或3个月测1次血压。

3.如果服用海捷亚血压仍未恢复正常，可在医生的指导下增加其他降压药，可选用钙拮抗剂或β受体阻滞剂；如果服用海捷亚3个月血压总在正常水平120/80毫米汞柱左右，也可试着减量，每日2/3片或1/2片，看能否维持住，若能维持住即可节约支出。若不能维持再回到每日1片。

4.海捷亚的副作用较少发生，但应注意，凡对磺胺类过敏者忌用；若服用过程中出现皮疹，严重头晕头疼、腹痛、消化不良等反应时应停药，更换其他降压药。海捷亚中含12.5毫克氢氯噻嗪利尿剂，因此应注意防止低血钾症。

专家简介

林治湖 大连医科大学附一院心内科特聘教授、中华医学会理事。长期从事临床、教学、科研工作。曾任中华医学会心电生理起搏学会委员，中华心律失常学杂志常务编委。参与编著 《心电学》、《动态心电学》等多部专业书籍，发表论文40余篇。曾获省科技进步二等奖2项,三等奖2项。

用药答疑

问：既然海捷亚与氯沙坦钾的适应症差不多，为何不直接使用氯沙坦钾呢？

刘光耀教授：因为海捷亚中含有的氢氯噻嗪可增加氯沙坦钾的降压作用，有利于血压的控制。

问：海捷亚的剂量是多少，应该怎样服用？价格如何？

刘光耀教授：海捷亚是由氯沙坦钾50毫克加氢氯噻嗪12.5毫克合成的固定复方制剂。每盒7片，现售价58.2元（平均每天约8.3元）。它属长效药，24小时只服1次。2～4周后血压未达标可增量至2片。

问：高血压合并糖尿病患者可以使用海捷亚吗？对降糖药有影响吗？

林治湖教授(以下简称林)：高血压患者合并糖尿病，临床上很常见，其危害很大，应在控制血糖同时，认真控制血压，使血压在135/85毫米汞柱以下（最好在130/80毫米汞柱以下）。服用海捷亚能使血压下降，对糖尿病患者来说是一种较好的选择。因为海捷亚中的氯沙坦钾，不仅有降血压作用，而且对糖代谢和脂代谢没有不良影响，还可改善糖及脂肪的代谢，并能明显减轻糖尿病患者微量蛋白尿，保护肾脏功能；它还具有扩张血管，有效保护心、脑、肾等系统的作用。但是糖尿病伴有高血压的患者，血压控制在135/85毫米汞柱以下，常常不易做到，因此必须增加其他药物，最好选用非二氢吡啶类钙阻断剂，如异搏定或硫氯卓酮等，或加用血管紧张素转换酶抑制剂，如洛汀新等。海捷亚与降糖药的副作用并无相加或协同作用，因此可并行使用。虽然噻嗪类药物对糖代谢有影响，但海捷亚中氢氯噻嗪剂量小，影响甚微。

问：高血压有甲亢的患者可以使用海捷亚吗？对服用甲亢药有影响吗？

林：甲亢病人会因心率加速、交感神经兴奋而伴有血压的升高，在治疗甲亢的同时服用β受体阻滞剂即可，而原发性高血压病亦可有甲亢，此时在治疗甲亢同时服用海捷亚是有益的，它能有效控制血压，在临床上多并用β受体阻滞剂。海捷亚对甲亢治疗并无不利影响，因此治疗甲亢药可与海捷亚并用。

问：高血压合并血脂异常的患者可以使用海捷亚吗？对调脂药物有何影响？

林：高血压病常常合并有血脂异常，而海捷亚的药理作用证明对脂质代谢无不利影响，其中氯沙坦钾尚有改善脂代谢的作用，可和调脂药并用。

问：高血压合并痛风患者可用海捷亚吗？

林：高血压病合并有痛风时，海捷亚中的氯沙坦钾可帮助尿酸排泄，因此可以与治疗痛风药并用。但海捷亚中的氢氯噻嗪利尿剂有升高血尿酸的可能，因此必要时可以改用氯沙坦钾单方制剂。

问：肾动脉狭窄引起的高血压可以使用海捷亚吗？

林：肾动脉狭窄引起的高血压，原则上药物治疗不会取得满意疗效，应积极推行介入支架或外科手术治疗，以真正解除病因。在介入或手术治疗之前，可用海捷亚协助控制血压。

问：妊娠高血压及高血压哺乳妇女可用海捷亚吗？

林：妊娠妇女不能服用海捷亚，因为其中的氯沙坦钾可抑制或损害胎儿肾素-血管紧张素系统的发育（该系统具有重要生理调节功能），使胎儿生长迟缓，羊水过多，甚至出现死胎；出生时发生新生儿肾衰。同时海捷亚中的氢氯噻嗪也不利胎儿正常发育，常使胎儿缺氧加重。因此，一旦发现妊娠则必须停用海捷亚，更换为钙拮抗剂等，必要时要终止妊娠。对于计划近期怀孕的妇女也不要选用海捷亚。

目前对于氯沙坦钾能否进入乳汁分泌，尚缺乏明确报告，但考虑到氯沙坦钾可进入胎盘，又怎么敢说就不会经血液进入乳腺呢？另外海捷亚中的氢氯噻嗪可以进入乳汁，对新生胎儿存在潜在不利影响，因此建议必须哺乳的妇女不要使用海捷亚或终止哺乳。