精神分裂症中医药治疗机制研究进展

姚欣卉,赵永厚,柴剑波,于 明,曲秀杰

(1． 黑龙江中医药大学,黑龙江 哈尔滨 150040;2. 黑龙江神志医院,黑龙江 哈尔滨 150040)

精神分裂症存在感知、思维、情感、行为等多方面障碍,以精神活动不协调、不同程度的认知障碍为主要表现特征。现代神经生物学研究的领域之一是根据疾病的发病机制中的已知联系寻找精神疾病的生物学机制,其与特定疾病的存在、严重程度、预后和(或)特定治疗产生相应的联系[1]。疾病生物机制研究的主要目标之一是提高诊断的准确性,以提供更加明确的靶向治疗。研究表明导致精神分裂症认知障碍的神经生物学机制包括:神经递质系统功能障碍,神经营养因子水平异常,神经炎性反应和氧化应激过程以及肠道微生物-脑-肠轴体系,这些机制的变化都会对精神疾病的发生发展产生影响,所以理解认知功能背后的神经生物学过程对于解释健康人和精神病患者的行为至关重要[2]。近年来中医药治疗精神分裂症效果显著,中药多途径、多靶点的治疗特点,可以改善多种影响神经生理过程的因素,而探明中药治疗精神分裂症的机制,有助于更好地指导临床治疗方向,使方药更有针对性地作用于精神疾病的生物标志物,提高治疗效果,以期更好的预后。

1 神经递质传递机制

1.1精神分裂症神经递质传导障碍 大多数精神障碍包括精神分裂症的病因病理学基础中最常见和被广泛研究的假设是基于受体水平的功能障碍,导致以症状形式表现的神经递质失衡。参与这些过程的主要神经递质是多巴胺(DA)、谷氨酸(Glu)、血清素(5- HT)、去甲肾上腺素(NE)和γ-氨基丁酸(GABA)。在精神分裂症中,偏执妄想和幻听等症状是中脑边缘多巴胺过度活跃的结果,腹侧纹状体的多巴胺D2受体相关活跃度也是重要影响因素[3]。同时有的尸检研究和使用正电子发射断层扫描的结果显示,精神分裂症样症状特别是阴性症状,是由前额叶多巴胺D1受体活动水平异常低导致的,而这又会导致中脑边缘多巴胺神经元的过度活跃,引发阳性症状的产生。此外这些个体的多巴胺合成能力也与精神疾病症状的严重程度有关[4]。谷氨酸假说认为,无论是精神分裂症阳性症状,还是认知障碍阴性症状,实际上都是前额皮质GABA中间神经元表达的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能低下的结果[5]。抗精神病药物(SGAs)对慢性精神分裂症的治疗过程中在皮质内表现出较强的5-羟色胺2A受体(5HT2A)阻断作用和一定的多巴胺D2受体拮抗作用,从而产生较好的抗精神病疗效,锥体外不良反应的发生率相对较低[6]。因此,精神分裂症的5 -羟色胺假说提出精神病症状是由大脑皮质内5HT2A受体的过度激活引起[3]。人们现在逐渐认识到,DA、5-HT和Glu这三种神经递质都参与了相互关联的通路,而对这些通路的影响可能与不同形式的精神疾病有关。

1.2中医药治疗增加神经信号因子 白冰等[7]通过研究发现,可以通过愈癫汤治疗改善地卓西平马来酸盐(MK-801)诱导的精神分裂模型大鼠神经递质传导,通过影响Wnt/β-catenin信号通路调节中枢神经系统糖原合酶激酶3β(GSK-3β)蛋白激酶的表达量,从而抑制海马区β-catenin降解,促进其氨基末端磷酸化来增强Wnt信号通路的传导强度,进而抑制海马区神经元凋亡,干预精神分裂症病情发展。实验组在同期的实验中发现愈癫汤还可以影响甲基氧化偶氮甲醇醋酸盐(MAM)诱导的精神分裂症感觉运动门控障碍大鼠Glu-GABA-DA神经递质网络,来降低纹状体中DA及高香草酸(HVA)、二羟苯乙酸(DOPAC)含量,从而促进纹状体、海马、皮质环路中的Glu能系统,造成海马Glu含量增加,使同一条代谢通路上的GABA含量减少,天冬氨酸(ASP)含量增加,通过调控共同神经环路中神经递质的相互关系,影响彼此的功能活动和递质释放,帮助精神分裂症患者大脑恢复正常的生理功能活动[8]。朱金华等[9]研究发现,温胆汤可以增加精神分裂症模型大鼠海马组织中突触后致密蛋白95(PSD-95)、生长相关蛋白43(GAP-43)、丝裂原活化蛋白激酶相互作用蛋白(JIP-3)、缝隙连接蛋白43(Cx-43)突触相关蛋白表达,这些蛋白如PSD-95、Cx-43与提升突触传递功能和可塑相关;而GAP-43、JIP-3主要调节神经元生长发育、轴突的再生延伸,同时GAP-43还能促进神经递质释放和突触囊泡循环等生理活动,从而缓解精神分裂症刻板行为和紧张焦虑等情绪,增强学习和记忆功能改善认知障碍。

2 神经营养因子合成机制

2.1精神分裂症神经营养因子合成障碍 精神分裂症的发生发展与大脑结构和神经营养因子合成的变化明显相关。支持神经细胞功能的神经营养因子合成障碍可能是导致精神分裂症认知能力下降的相关机制。NMDAR功能减退与精神分裂症症状的发生和进展相关,NMDAR参与了出生后早期大脑发育阶段认知模式的形成,这也被称为“关键发展窗口”,NMDAR对于与学习和记忆有关的突触可塑性和正常的神经元功能都至关重要[10-11]。脑源性神经营养因子(BDNF)是一种生长因子家族的蛋白质,在神经元的生存、生长和可塑性中发挥重要作用。BDNF在中枢神经系统(CNS)中广泛表达,在海马中浓度最高,其次是大脑皮质[12]。BDNF可促进现有神经元的生存,刺激新神经元和突触的生长和分化。荟萃分析显示,精神分裂症患者BDNF水平的降低与认知功能之间存在相关性,在认知领域的神经元分析中,BDNF水平与语言记忆、工作记忆、加工速度和语言流畅性表现显著相关[13]。BDNF在树突棘和分枝形成过程中发挥作用,是轴突生长的调节剂,有研究认为学习和记忆过程会产生突触强化效应,从而影响BDNF的含量[14]。精神分裂症的神经发育模型表明,BDNF水平的降低通过减少突触连接的改变神经传递[15],从而导致精神症状的出现,因此BDNF合成障碍在一定程度上可以反映神经元功能障碍的严重程度[16]。

2.2中医药治疗调节神经营养因子合成 张媛等[17]研究发现,经温胆汤治疗可以提升精神分裂大鼠海马组织中CREB和TrKB的表达量,CREB作为神经保护调节因子,通过调控BDNF和NMDA受体相关促进神经元存活的基因,增加下游TrKB的磷酸化,从而激活重要细胞内信号级联反应PI3K/Akt、PLC-γ和MAPK/ERK,以维持神经元细胞修复与再生,神经突触生长以及保护树突棘形态,增强突触可塑性,从而改善神经分裂症对学习记忆的影响。高源等[18]也发现温胆汤治疗可以通过调节BDNF、钙调蛋白依赖激酶Ⅱ(CaMKⅡ)信号通路因子提升对皮层神经元、突触发育和维持有重要作用的脑源性神经营养因子BDNF含量,同时调节对神经元轴突的生长有至关重要作用的蛋白激酶CaMKⅡ的表达,提高神经元的再生能力,从而达到提高精神分裂症学习记忆认知功能。刘运琴等[19]研究发现淫羊藿苷可以通过促进BDNF/ERK/CREB信号通路的表达,促进神经营养因子BDNF及其上游转录因子CREB表达,同时可激活细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)引起CREB的磷酸化,调节精神分裂症大鼠胆碱能系统来改善认知功能,下调脑组织中半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)表达,升高B淋巴细胞癌2/BCL2相关X蛋白(Bcl-2/Bax)比值来抑制神经元凋亡,改善精神分裂症状。

3 氧化应激反应机制

3.1精神分裂症氧化应激反应 近年来人们对氧化应激(OS)在精神疾病中的意义给予了大量关注[20],当活性氮(RNS)和活性氧(ROS)的浓度超过生物的抗氧化潜能时,可导致细胞膜完整性受损、神经元功能障碍、DNA损伤、蛋白质和脂质氧化,从而导致各种神经退行性疾病和精神疾病的发生。绝大多数研究证实SZ患者的OS增加,并且OS的内在易感性可能是SZ的病理生理学基础[21]。与SZ的神经发育假说一致,研究提出发育性神经毒性的起源是与OS相关,大脑发育阶段的神经毒性可导致多种正常神经生理过程的失调,如神经发生、突触传递、功能环路的建立等[22]。这些反应的效应在成年子代中延续,主要影响多巴胺能系统,而多巴胺能系统参与了SZ的病理过程。已发现OS是几种炎症通路的有效激活剂,导致神经炎症的母体免疫反应可促进NMDA受体拮抗剂犬尿喹啉酸(KA)的过度产生,而KA可导致GABA能中间神经元NMDA功能低下,这一系列事件最终可导致谷氨酸能神经元去抑制,导致神经兴奋性毒性而表现为SZ性症状[3]。 此外多巴胺代谢和自动氧化可导致脑内产生ROS,从而加重炎症[23]。大脑中有多种天然存在的促氧化剂和抗氧化剂,如谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶。一些研究发现抗氧化剂如GSH水平的降低与精神疾病相关[24],所以提高抗氧化因子活性可能与减轻神经症状相关。

3.2中医药治疗缓解氧化应激程度 刘运琴等[25]研究发现,中药淫羊藿的有效活性成分之一淫羊藿苷,除了可以补肾助阳外,还具有改善精神分裂症的功效,药物干预后可以提高模型大鼠海马组织线粒体膜电位和SOD活力,减少丙二醛(MDA)、白细胞介素(IL)-6、IL-1β及肿瘤坏死因子(TNF)-α的生成,提高了脑组织抗氧化和抗炎能力,同时淫羊藿苷通过影响NRG1/ErbB4 信号通路,调节细胞间信号转导、胶质细胞的分化与发育、神经递质受体表达与神经传递等过程,来治疗改善认知功能。郭育君等[26]研究发现,温胆汤治疗后精神分裂大鼠的抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)和SOD含量升高,脑组织自由基清除能力增强,同时脑组织中作用于神经系统细胞间通信和膜运输的跨膜蛋白CASPR3表达程度降低,其能调节运动控制和学习能力,减弱循环白细胞的自噬过程,从而改善精神分裂症大鼠的认知障碍。陈西[27]通过体外培养海马原代细胞,用H2O2造成神经氧化应激损伤模型的实验发现,通过芍药苷干预后可减轻细胞损伤程度,提高细胞存活率,增加SOD和降低MDA水平起到保护作用。后期动物实验验证发现芍药苷同样可以降低血清中氧化应激因子水平,神经保护方面通过降低精神分裂症小鼠前额叶皮质和海马中BAX的表达,减少细胞凋亡,恢复小鼠海马上皮质区域的星形胶质细胞数量,同时上调前额叶皮质中的TH水平来恢复小鼠的多巴胺传递功能。

4 神经炎症反应机制

4.1精神分裂症神经炎症反应 大多数精神疾病如精神分裂症的病因之一有炎症因素。免疫系统参与许多中枢神经系统(CNS)过程,包括神经发育、突触可塑性和神经电信号的传导[28]。神经炎症理论旨在解释精神障碍的发病机制,炎症相关条件下炎性标志物水平升高与认知能力下降之间有关联,在生理条件下炎症在认知调节中发挥作用[29]。小胶质细胞在大脑的免疫功能中发挥作用,在生理条件下调节脑源性认知功能,小胶质细胞的缺失或抑制对学习和记忆有负面影响[30],诱导产生促炎细胞因子,如IL-1β、IL-6和TNF-α[29]。IL-1、IL-6和TNF可能在维持突触可塑性、神经发生以及学习、记忆和认知相关机制中发挥作用[14]。一般认知功能与血清IL-6、sTNF-R1和IL-1ra水平之间存在相关性[31],外周IL-1β mRNA水平升高与精神分裂症患者的语言流利性障碍和脑容量减少相关[32]。同时IL-1、IL-6、TNF也与认知功能减退有关[33]。炎症同样可促进NMDAR拮抗剂KYNA的产生,引起谷氨酸失调。谷氨酸神经传递降低可能与精神分裂症患者大脑中IL-10浓度水平相关的突触囊泡运输改变有关[29]。细胞因子和炎症介质可以通过调节神经营养因子水平和激活信号通路间接影响与认知相关的生物学机制,表明影响神经炎症过程可能是治疗精神分裂症患者认知障碍的有效治疗策略。

4.2中医药治疗减轻神经炎症 陈溪等[34]在研究时也发现,淫羊藿苷可以改善cuprizone诱导精神分裂症小鼠质胼胝体部位的髓鞘脱失,增加轴突髓鞘化的标志性蛋白髓磷脂碱性蛋白(MBP)的表达,同时能使胼胝体部位小胶质细胞和星形胶质细胞数量正常化,抑制炎性细胞活化,表明淫羊藿苷可能通过抗神经炎性反应作用来缓解精神分裂症状。马俊[35]在研究中同样发现,愈癫汤治疗可以降低精神分裂症大鼠炎症因子IL-1β、IL-2、IL-6和TNF-α的表达,并提出可能通过影响与多种炎症反应相关的PI3K/Akt通路,降低神经细胞激活反应产生的炎症因子,减轻中枢神经炎性反应。孟祥杰等[36]通过实验发现,柴胡龙骨牡蛎汤可以调节精神分裂大鼠免疫系统,使IgG和IgM含量降低,不仅可以减少炎症相关因子IL-2、IL-6、干扰素(IFN)-γ和TNF-α表达,还能改善氧化应激情况提升SOD降低NO和MDA水平,从而增强精神分裂大鼠的免疫功能。

5 微生物-肠-脑轴机制

5.1精神分裂症肠道菌群紊乱 微生物组在所有身体系统的发育和编程中起着关键作用[37-38]。尽管我们的亲本基因组在宿主生命周期中是一致的,但微生物群是动态的、多样化的,并且能够接受外部输入的影响,突出了其作为临床/治疗干预的靶点能力[39-40]。肠道微生物组在一些生理过程中起着重要作用,如维持体内平衡,调节免疫系统,中枢神经系统(CNS)和肠神经系统(ENS)[41-42]。同时微生物群在中枢神经炎症、神经发育、调节情绪和行为中起着关键作用[43]。胃肠道(GI)和大脑之间复杂的生化信号[称为肠-脑轴(GBA)]是由CNS、ENS和胃肠道微生物群介导的。最近关于GBA的研究表明,肠道微生物群通过神经、免疫、体液和内分泌系统参与大脑和胃肠道微生物群之间的双向调节作用[44]。大脑和肠道内的微生物可以利用神经递质(如多巴胺、GABA、5-HT)、神经肽、激素[如下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴分泌的促肾上腺皮质激素释放激素]和短链脂肪酸(SCFAs)进行相互沟通[45-46]。此外肠道菌群对神经递质(如血清素)分泌的调节也有影响,有报道称几种神经递质,包括乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和5-HT是由不同种类的细菌参与合成的[47]。微生物群衍生的代谢物包括维生素、神经活性代谢物可介导MGBA的双向相互作用,从而调节宿主的神经生理和免疫[48]。因此肠道细菌种类可以通过多种机制与CNS相互作用,改变微生物群[49]、刺激免疫系统[50]、调节神经通路[51]和色氨酸代谢通路[52-53]以及微生物代谢产物[54],同时可通过参与合成或模拟不同的神经活性化合物来影响CNS[55]。

5.2中医药治疗调节肠道菌群 计亚东等[56]基于微生物-肠-脑轴理论,认为益智宁神温胆汤治疗精神分裂的机制可能是通过调控肠道微生物生态平衡来影响中枢神经系统,以达到干预治疗的目的。李自辉等[57]通过实验发现,柴胡龙骨牡蛎汤可以通过改善肠道菌群数量以及多样性,对精神分裂症大鼠的5种差异菌门(上调拟杆菌门、酸杆菌门、变形菌门和TM7菌门,下调厚壁菌门)与20种差异菌属的分布结构产生回调作用,增加有益菌属来提高免疫功能,同时在一定程度上减少内毒素的含量,调节患者异常菌群代谢,从而缓解精神分裂患者不良情绪与精神压力,恢复大脑正常发育与功能。马超等[58]同样也通过实验发现了中药石珍安神汤可以调节精神分裂小鼠的肠道菌群丰富度指数和多样性指数,对模型小鼠的β-变形菌纲、伯克菌目、拟杆菌科、产碱杆菌科、毛螺菌属-NK4A136等差异菌分布结构产生调节作用,在增加有益菌属数量同时,又可降低变形杆菌等有害菌属的大量繁殖,说明中药复方可以通过调节肠道菌群来改善精神分裂症状。

6 小 结

精神分裂症临床病因复杂,症状常常存在反复发作情况,导致患者社会功能受到严重影响。目前SCZ的西药治疗效果几乎只针对精神病阳性症状,对阴性症状和认知障碍的作用有限[59],同时存在许多不良反应,药物治疗耐药的患者比例高达30%[60]。精神分裂症相当于中医的癫狂病。癫狂病常具有隐匿性,一旦发病往往由于多因素交织,且长时间受累所致,故对于神志疾病而言,单一疗法难于奏效,长需要“杂合以治”,诚如《素问·异法方宜论》所云“杂合以治,各的其所宜”。中医治疗神志病基于阴阳五行和形神一元整体观念、五脏主五神为中心思想,个体化辨证论治[61-62],通过将中药合理配伍形成复方来调节人体阴阳平衡,恢复五脏神功能,从而达到治疗缓解精神症状的目的,同时中药复方具有成分复杂,可以多途径、多靶点联合治疗的优势,临床上适用性广,安全性高,疗效受到认可。通过实验研究挖掘治疗精神分裂症中药及方剂的作用机制,发现其现代生物学作用标志物,如炎症因子、氧化应激因子、肠道菌群微生物,以及了解中药作用于神经系统的影响方式,如调节神经递质传递、改善神经营养因子合成分泌,可以更好地指导临床用药方向,针对性靶向性治疗,扩大临床适应证范围,对于精神疾病合并躯体疾病的患者联合治疗更有帮助,也可以为今后精神分裂症中医药治疗的研究方向提供参考。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。