干性年龄相关性黄斑变性的中西医治疗进展

董婷婷,梁凤鸣

(天津中医药大学第一附属医院,天津 300380)

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)是一种严重损害视力及视功能的进行性眼底疾病。该病的患病人群多在50岁以上,且发病率随年龄增长而升高。据研究预测,到2040年,将有2.88亿人受到AMD的影响,其中亚洲可达1.13亿人[1]。AMD根据病理变化分为干性(萎缩型)AMD和湿性(新生血管型)AMD两型,其中干性AMD具有较高的发病率,约占所有AMD患者的85%～90%[2]。干性AMD是由于光感受器、视网膜色素上皮层(retinal pigment epithelial,RPE)、Bruch膜、脉络膜复合体等结构功能异常而导致的,通常以地图样萎缩(geographic atrophy,GA)和(或)玻璃膜疣形成为典型病理特征。随着干性AMD进展,如不加干预后期可转化为湿性AMD,对视力造成严重伤害甚至失明。目前,虽然西医仍无针对干性AMD的有效治疗方法,但通过对其发病机制的不断探究,大量针对干性AMD的新型药物在临床试验中已初具疗效,为治疗干性AMD带来了新的希望。中医药充分发挥辨证论治的优势,通过传统特色疗法加以干预,在临床中亦取得不错的疗效。本文就近年来中西医对干性AMD治疗的相关文献进行回顾归纳,以期为临床应用提供借鉴。

1 西医治疗

干性AMD是一种复杂的多因素疾病,目前多认为其发病受到吸烟、年龄、高血压、胆固醇水平增加以及肥胖等多种危险因素的综合影响[2]。有研究表明,干性AMD发病可能与炎症、氧化应激、衰老、遗传等机制相关[3],针对其发病机制,干性AMD目前的试验研究方向主要集中在抗炎及补体抑制、抗氧化应激、减缓视觉周期、神经保护以及干细胞移植、基因替代等方面。

1.1抗炎及补体抑制疗法 慢性炎症可导致脉络膜毛细血管变薄、Bruch膜退化以及玻璃膜疣形成等。过度激活补体系统可导致眼部炎症反应。补体系统通过三种途径(即经典途径、凝集素途径和替代途径)刺激补体C3,使其分解为C3a、C3b、C5并激活,从而合成膜攻击复合物(membrane attack complex,MAC),MAC积累增加可致使细胞溶解死亡,进而导致AMD的发生发展。因此,抗炎及补体抑制疗法能够干预AMD的进展。醋酸格拉替雷和西罗莫司(雷帕霉素)具有抗炎、抗血管生成作用。已有试验证明醋酸格拉替雷治疗玻璃膜疣有效率为19.2%,且一般耐受性良好[4]。然而玻璃体内注射西罗莫司会加速视网膜变薄,因此试验被终止[5]。POT-4(AL-78898A)是一种坎普他汀类似物,通过与补体C3结合以阻断C3分解。已有试验证实,POT-4注药到猴子眼内有助于消散玻璃膜疣[6]。另一种补体C3抑制剂APL-2(Pegcetacoplan),Ⅱ期临床试验表明玻璃体内注射APL-2安全性良好且能有效减少GA面积,并发现更高的注射频率可能在短时间内效果更好[7]。Ⅲ期验证试验同样表现出良好的耐受性和有效性[8],APL-2有望成为干性AMD的有效治疗方式。Zimura(avacincaptad pegol)、Eculizumab和Tesidolumab(LFG316)都是作用于补体C5的抑制剂,通过抑制补体C5分解为C5a和C5b,从而减少炎性体激活和MAC合成。一项286例受试者参与的Ⅱ/Ⅲ期随机对照试验结果表明,玻璃体内注射Zimura 2 mg和4 mg,患者GA的平均生长速度分别降低了27.3%和27.8%,且未发现药物相关不良事件[9]。遗憾的是,Eculizumab和Tesidolumab(LFG316)两种药物的Ⅱ期临床试验均未证明其具有穿透血视网膜屏障而影响GA和玻璃膜疣进展的功效[10-11]。Lampalizumab(FCFD4514S)是补体因子D(CFD)的抗原结合片段,通过与CFD结合并阻止C3b的激活,以终止补体替代途径。Ⅱ期试验虽初步证实其对GA进展率有降低作用,但Ⅲ期试验对超过1 800例患者进行观察,其结果并不理想[12]。GEM103是一种新型重组人CFH蛋白,旨在通过内源性调节CFH以恢复补体系统的平衡。Ⅰ期研究显示,GEM103有良好的安全性和耐受性,且视力维持稳定[13]。Ⅱ期研究以评估干性AMD患者,玻璃体内注入GEM103的安全性、有效性及注药后房水中的CFH水平[14],该试验仍在进行中。

1.2抑制氧化应激疗法 氧化应激是由线粒体产生过量活性氧(ROS)导致的,ROS的产生和消除失衡造成氧自由基、超氧化物、过氧化氢等副产物的累积,这些副产物加速了RPE细胞损伤和光感受器凋亡,进而引起干性AMD的发生。此外,氧化应激可能会加剧炎症反应,炎症刺激又会增加活性氧中间体的产生并降低抗氧化剂的生物利用度,从而再次加剧氧化应激,引发恶性循环。因此,抑制氧化应激对延缓干性AMD的进程有重要作用。

AREDS研究表明长期服用维生素E、维生素C、β-胡萝卜素、铜和锌可降低34%的干性AMD患病率[15]。Jiang等[16]进行的一项荟萃分析表示,每天摄入15 g含omega-3的食物,AMD发病率可降低14%。此外,Evans等[17]进行的Meta分析结果显示,抗氧化维生素和矿物质补充剂有延缓干性AMD进展的作用,但叶黄素和玉米黄质的补充剂对干性AMD的影响微乎甚微。Risuteganib(ALG-1001)是一种小的伪肽,可降低活性氧水平。Ⅱ期临床试验显示48%的AMD患者在接受该药物的2次玻璃体内注射后,表现出至少8个最佳矫正视力(BCVA)字母提升[18]。此外,二甲双胍已被证实具有抗衰老和抗氧化的作用。Andrea等[19]在一项312 376人的大型病例对照试验中证实,55岁以上人群长期服用二甲双胍可降低干性AMD发病率,该报告指出二甲双胍的抗氧化作用可能是降低干性AMD发病率的主要原因。

1.3神经保护疗法 RPE细胞和光感受器受损是导致干性AMD的主要原因,因此利用具有神经保护作用的药物提高光感受器和RPE细胞的存活率被认为是新的治疗靶点。Alphagan是一种α2-肾上腺素能受体激动剂,通常被认为是降眼压药物,但在多种视网膜和视神经相关疾病的动物模型中证实,其具有细胞保护和神经保护功能。Kuppermann等[20]将溴莫尼定酒石酸盐(Alphagan)通过一种可生物降解的给药途径治疗GA,113例受试者随访12个月后发现,GA病灶面积较基线时减少且安全性较高。坦度螺酮(AL-8309B)是一种血清素激动剂,在外部视网膜中,坦度螺酮通过减少胶质细胞的激活和补体沉积来保护RPE细胞和光感受器免受损伤,并防止视网膜细胞凋亡。遗憾的是,Ⅲ期临床试验对768名受试者的试验结果表明,其对干性AMD的GA年化病变增长率影响不大[21]。睫状神经营养因子(CNTF)是IL-6家族的促神经元细胞生长因子,Do Rhee等[22]已在光感受器退化的小鼠模型试验中证实,CNTF可以通过促进有氧糖酵解以及增强合成代谢活动来影响受损的视神经。

1.4减缓视觉周期疗法 视觉周期是指类视黄醇在眼内的一系列生化反应,视觉周期的持续反应会产生全反式视黄醛、N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)等副产物,A2E被认为是脂褐素的主要成分之一,对RPE细胞具有光毒性,可加速干性AMD的发生发展。因此,减缓视觉周期可能对治疗干性AMD有帮助。芬维A胺是一种视黄醇4(RBP4)拮抗剂。转甲状腺素蛋白(TTR)和RBP4相互作用形成复合物TTR-RBP4,从而产生视觉周期的燃料剂-全反式视黄醇。芬维A胺可与血清视黄醇结合蛋白(RBP)结合,从而抑制TTR-RBP4的形成,以减少全反式视黄醇的形成,进而减缓视觉周期。Ⅱ期研究结果已经证实了芬维A胺在干性AMD中降低GA增长速率和减少脉络膜新生血管发生率的疗效[23]。ALK-001是一种氘代维生素A,旨在降低视黄醛反应的速率,从而减少有毒物质维生素α二聚体的生成,以达到延缓AMD发展的目的。一项Ⅲ期多中心临床试验正在对300名AMD患者展开研究,以评估口服ALK-001对干性AMD的疗效、药物的安全性、耐受性及药代动力学[24],目前研究数据尚未公开。最近,一种新型的非类视黄醇化合物RPE65-61,作为RPE65的抑制剂,旨在调节视觉周期的过度活动,以保护视网膜免受损害,其临床试验正在开展中[25]。

1.5干细胞疗法 干细胞分化的RPE细胞可以替代坏死的RPE细胞,并能产生神经营养因子,营养尚存活的细胞。干细胞疗法极具前景,目前较多研究关注在人诱导多能干细胞(iPSC)、胚胎干细胞(hESC)、中枢神经系统干细胞(HuCNS-SC)以及骨髓干细胞(BMSC)等方面。iPSC已经在视网膜受损的RCS大鼠上成功移植,并于2014年首次移植到一名AMD患者的视网膜下[26],移植后随访4年发现,该患者视力保持稳定,没有发生免疫排斥等不良反应,且发现了部分区域光感受器的恢复。此外,有研究显示,由hESC衍生的RPE细胞移植到干性AMD患者视网膜下,随访4个月没有明显不良反应发生,且视力从最初21个ETDRS字母提升到28个[27]。最近一项Ⅰ/Ⅱ期多中心试验研究对hESC衍生的RPE细胞手术移植到AMD患者视网膜下,进行了长达5年的安全性和有效性随访[28],该试验仍在进行中。HuCNS-SC移植到出生后21 d的RCS大鼠的视网膜下可以存活8个月,且具有保护光感受器免于退化的功能[29]。在Ⅰ期试验中,15名AMD患者在接受HuCNS-SC移植12个月后,结果虽然未证实其对BCVA和对比敏感度的改善,但和对照组相比,HuCNS-SC移植区域GA扩大面积减少了3倍,表明HuCNS-SC可能具有局部治疗效果[30]。骨髓干细胞(BMSC)治疗干性AMD的临床试验结果显示其可改善视力,延迟疾病发展速度,并且没有并发症发生[31]。在干性AMD患者玻璃体内注射含有CD34+的骨髓单核细胞已被证实是安全的,且注射后平均BCVA和敏感性阈值均有改善[32]。

1.6基因替代疗法 基因治疗通过单一疗法提供持久且可能治愈的效果,将改变许多遗传性疾病的治疗现状。干性AMD的基因治疗目前主要集中于抗MAC形成和抗补体蛋白的持续表达。AAVCAGsCD59可使正常视网膜细胞增加CD59表达,以阻止MAC形成。一项针对17例干性AMD患者的Ⅰ期临床试验,用于评估玻璃体内注入AAVCAGsCD59后不良事件的发生率及GA变化[33]。其结果虽然不足以证明AAVCAGsCD59对干性AMD的疗效,但过程中没有患者转化为湿性AMD。GT005由编码补体因子I(CFI)的重组非复制腺相关病毒(AAV)载体组成,用于维持补体系统平衡和减少MAC形成。一项临床试验对视网膜下注射低、中、高3种剂量GT005的安全性、剂量反应以及疗效进行评估[34],该试验目前仍在进行中。

2 中医治疗

干性AMD属中医学“视瞻昏渺”范畴,《审视瑶函》云:“有神劳、有血少、有元气弱、有元精亏,而昏渺者……此章专言平人之昏视,若非因目病昏渺之比,各有缘故,须当分别。”提及该病病因病机,精血津液亏损、虚劳等均可致病。亢泽峰从五脏辨治干性AMD,认为五脏六腑皆为目之所主,各脏腑之间生理病理相互联络,任一脏腑亏虚皆可致病[35]。金明认为本病的基本病机是本虚标实,本虚为肝脾肾三脏阴阳俱虚,导致精气血津液生化不足无以濡养眼目;标实为水湿痰瘀互结,聚结眼底,遮蔽神光而视物不清[36]。中医各家针对该病病机,从中药、针灸、中医外治法等方面入手加以干预,取得了显著成效。

2.1中药治疗干性AMD

2.1.1从肝论治 《素问·金匮真言论》中记载“东方青色,入通于肝,开窍于目,藏精于肝”,肝开窍于目,目为肝之外候,肝气条达,气机通畅,则气血津液能够上输至目,目得以濡养方能视色变物。干性AMD好发于年老者,年老体衰易精血不足,肝肾同源,肝藏血肾藏精,精血互生互化,肾精不足则肝血无以化生,目失濡养,发为此病。庞赞襄教授提出目病多郁理论,患目病者多为肝病,六淫邪气、七情内伤皆为郁,因郁致滞,为目病实证;因郁致虚,为目病虚证;治疗以疏肝解郁,疏通脉络,发散郁结为原则[37]。彭清华教授认为情志不舒与干性AMD发病关系密切,肝主疏泄,喜条达而恶抑郁,情志不舒则气机不畅,以致气血无以上濡于目,采用舒肝明目法治疗干性AMD,效果显著[38]。梁振华[39]通过中医辨证选出87例肝肾阴虚型干性AMD患者,采用具有滋补肝肾作用的增视明目汤联合口服维生素治疗干性AMD,该疗法在症状、体征改善方面的有效率高达90.91%,优于单纯口服维生素的67.44%(P<0.05)。

2.1.2从脾论治 《兰室秘藏·眼耳鼻门》云:“夫五脏六腑之精气皆禀受于脾,上贯于目……故脾虚则五脏之精气皆失所司,不能归明于目矣。”脾为后天之本,气血生化之源,脾气健运,精血津液化生充沛,方能滋养全身,目得脾气转运精气营血才能目光敏锐。《金匮要略编注》曰:“五脏六腑之血,全赖脾气统摄。”脾主统血,能固摄血液循行脉中,目受血而能视。饮食不节,肝气犯脾,脾失健运,则运化水谷精微不畅,血溢脉外,日久则目失濡养,视瞻受限。关国华教授认为,脾虚是玻璃膜疣形成的主要因素,脾为生痰之源,脾失健运,水湿不化,日久则痰湿内聚,上泛于目而致玻璃膜疣[40]。王珍[41]采用健脾化瘀汤加减治疗干性AMD,总有效率达到92.73%。马静[42]采用六君子汤治疗52例脾虚气弱型干性AMD患者,3个疗程后,玻璃膜疣面积较前减少(P<0.05),中医证候疗效有效率达到73.07%。

2.1.3从肾论治 《素问》云:“夫精明者,所以视万物、别白黑、审短长;以长为短、以白为黑,如是则精衰矣。”《秘传眼科龙木论》记载:“此眼初患之时,眼朦昏暗,并无赤痛,内无翳膜,此是肾脏虚劳。”在“五轮学说”中,瞳神在脏属肾,肾主水为水轮。肾藏精,为先天之本,精之处也,肾虚则精血不足,目失濡养,日久目盲。津液的运输依赖于肾的蒸化作用,黄仁属肾,肾气不足则黄仁缺失濡养,肾气随年龄增长而不足,黄仁也会相应的衰老而致病。已有研究证实,具有滋阴补肾作用的药物对干性AMD的大鼠模型有保护视网膜和减少氧化应激的作用[43]。苏晶等[44]采用滋阴补肾片治疗干性AMD,能明显提升视力、降低Amsler表变形格数、减少中心视野缺损以及改善中医症状积分。李雅萍等[45]采用加味十全丸治疗50例肝肾阴虚型干性AMD,3个月后,总有效率达到76.0%。

2.1.4从痰瘀互结论治 《灵枢·百病始生篇》曰:“凝血蕴里而不散,津液涩渗,著而不去,而积皆成矣。”脾失健运,肾失蒸化,肝失疏泄,以致水湿不化,聚而为痰,痰浊亦可致脉道通利不畅,脉络滞塞,瘀血内结,日久痰瘀互结,聚结眼底,视物遮蔽。因此,痰瘀互结是干性AMD发生发展的重要标志。王宇[46]采用加味当归芍药散治疗痰瘀互结型干性AMD,8周后总有效率高达87.80%。王宇认为,加味当归芍药散诸药配伍可能具有抗炎、抗氧化、改善血流变、保护视网膜屏障、改善视网膜微循环等作用。王燕等[47]选用消朦片(主要成分为党参、麦冬、五味子、枳实、白术、密蒙花等)联合施图伦滴眼液治疗60例气阴两虚兼痰瘀互结证干性AMD,结果显示,在视力提升、眼底病变情况、中医证候的变化等方面均有显著改善。

2.2针灸治疗干性AMD 现代学者研究发现,针灸通过刺激与体内能量流动相对应的经络穴位,可抑制先天免疫系统的反射中枢而起到抗炎作用,并能改善眼部血流灌注及循环[48]。焦乃军[49]将84例干性AMD患者(90只患眼)随机分为2组,针刺组(56例,60眼)选穴:光明、睛明、攒竹、太阳、四白、阳白、瞳子髎、风池、肝俞、肾俞、丰隆;西药组(28例,30眼)常规口服维生素,肌肉注射安妥碘注射液等。治疗2～3个月后,针刺组在视力提升、眼底出血吸收情况等方面的总有效率为88.3%,高于西药组的60.0%(P<0.05)。秦汉等[50]将60例干性AMD患者随机分为观察组和对照组各30例,对照组口服柴胡桂枝干姜汤,观察组在对照组治疗基础上联合针刺选穴瞳子髎、睛明、攒竹、四神聪等,治疗20 d后,2组BCVA均有提升,且观察组的总有效率为93.3%,高于对照组的80.0%(P<0.05)。王文义等[51]将72例干性AMD患者随机分为治疗组与对照组各36例, 对照组给予健脾益气汤治疗, 治疗组在此基础上加用针刺治疗,选穴晴明、攒竹、承泣、风池、太阳及翳明,治疗30 d后,治疗组总有效率为91.67%,高于对照组的72.22%(P<0.05)。

2.3中医外治法治疗干性AMD 耳穴按摩能够促进眼部经气及血液的运行,对干性AMD治疗有促进作用。江丹等[52]将50例干性AMD患者随机分为治疗组(25例),予双侧耳穴贴敷并同时服用怡开片,对照组(25例)仅服用怡开片。2个月后,治疗组在视力、视野、视敏度、黄斑区视网膜形态及厚度方面总有效率为76%,高于对照组的56%。郑佳等[53]采用自身对照的方法观察37例受试者(共67眼),联合使用体针、穴位注射、梅花针叩刺和耳穴贴敷进行治疗。治疗3个月后,患者视力、生存质量量表得分及Amsler方格表检查均有显著改善,总有效率高达79.2%。该研究虽疗效显著,但研究时间短,样本量小,缺乏其他治疗方案对照,仍需改进以进一步验证疗效。中药离子导入成为治疗干性AMD的新型疗法。张德志等[54]将200例干性AMD患者随机分为治疗组和对照组各100例,对照组予常规银杏叶提取液静脉注射,治疗组在此基础上联合丹参注射液离子导入,3～5个疗程后,治疗组总有效率、生活质量评分以及视力提高水平均高于对照组(P<0.05)。中医外治法方式简便,效果显著,值得临床推广。

3 总结与展望

干性年龄相关性黄斑变性是一项全球性健康问题,其发病机制尚不明确,诊治方法也尚未成熟。对干性AMD的治疗旨在控制病情,延缓其向湿性AMD的转变。西医研究结果表明,醋酸格拉替雷、POT-4、APL-2、Zimura等具有抗炎及补体抑制作用的药物能缓解干性AMD的进展,抗氧化应激类药物和神经保护药溴莫尼定酒石酸盐也展现出抗干性AMD的潜力,干细胞移植及基因替代疗法有望改善受损视力,应用前景广阔,但仍需更多的临床试验加以证实。中医临床实践证实中药、针灸以及中医外治法治疗干性AMD疗效显著,但中医由于其辨病论治的个性化诊疗方案,对干性AMD的治疗缺少统一的标准。未来应侧重于广泛开展规范化临床研究,提高对中医药疗法的作用机制和生物活性成分的挖掘,更好地发挥中医药优势。相信随着对疾病的不断认识,新治疗靶点的不断发现以及大样本长期随访的临床试验不断完善,终将突破瓶颈为广大患者带来福音。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。