两种风险评估模型在结直肠癌筛查中应用效果的比较研究

李博 彭晓琳 王珊珊 李改瑞 赵丹 彭绩

结直肠癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，近年来，随着人口老龄化以及生活水平、诊断技术、膳食结构的改变，其发病率和死亡率逐年上升[1]。大量证据表明，结直肠癌的发生与日常生活方式紧密相关，开展早期筛查并控制相关危险因素，是降低结直肠癌发病率和死亡率的有效方法。2016年美国癌症协会(ACS)筛查指南推荐对高危人群采用粪便隐血试验(FOBT)、粪便免疫化学检测和粪便DNA检测法进行初筛，采用肠镜检查进一步精筛；欧洲肿瘤内科学会(ESMO)的筛查指南与ACS相似，均可有效提高高危人群早诊、早治率[2]。我国目前主要采用风险评估问卷和/或FOBT对高危人群进行初筛，合适的筛查方案不仅可以降低成本投入，同时可以提高筛查效果[3]，而风险评估模型的建立可识别和评估潜在的危险因素，筛选高危人群，并有助于个体认识健康危险因素，促进健康行为。本研究基于2017—2019年城市癌症早诊早治项目，采用两种风险评估模型对同一人群进行评估，比较不同模型的筛查效果和预测价值，为寻找更适宜大规模人群结直肠癌早期筛查的评估模型提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2017—2019年参加深圳市南山区城市癌症早诊早治项目的40～74岁常住居民(在本地居住3年以上)，无严重器官功能障碍或精神疾患，无严重的心、肺、肝、肾功能不全病史，自愿参加本项目并签署知情同意书者。

1.2 研究方法

1.2.1 评估模型 采用两种风险评估模型(模型一和模型二)对同一研究对象进行初筛风险评估，模型一和/或模型二评估阳性者，建议其进一步前往指定医院免费接受肠镜检查，疾病确诊基于医院肠镜和病理活检结果，并通过医院报告所得，具体流程如图1所示。

图1 南山区结直肠癌早期筛查技术路线图Figure 1 Technology roadmap of early colorectal cancer screening in Nanshan district，Shenzhen

模型一：采用国家癌症中心设计的《城市癌症早诊早治项目防癌风险评估问卷(2018版)》进行调查[4]。问卷内容包括个人基本信息、饮食习惯与生活方式、既往肠道相关疾病史、癌症家族史等。评估系统以“哈佛癌症风险指数(Harvard Cancer Risk Index)”[5]为理论基础，依据近20年来我国常见癌症流行病学资料，纳入一级亲属结肠癌史、体质指数、筛查史(FOBT、结肠镜检查)、炎性肠疾病史、饮食习惯(蔬菜、水果、红肉、粗粮)、吸烟、饮酒、体力活动等主要危险因素并对每个因素进行赋值，应用改良后的哈佛癌症风险评估模型评估结直肠癌发病风险。

模型二：基于中国早期结直肠癌及癌前病变筛查与诊治共识(2015)[6]及已开展大样本人群结直肠癌筛查地区经验设计并进行效度信度检验。评估标准较模型一新增了慢性胆囊炎或胆囊切除史、慢性阑尾炎或阑尾切除史、肠息肉史、慢性便秘、慢性腹泻、粘液血便等肠道相关疾病指标，阳性判断标准为符合以下任何一项或以上者：(1)一级亲属有结直肠癌史；(2)本人有结直肠癌史或肠息肉、腺瘤史；(3)同时具有以下两项或两项以上者：慢性便秘、慢性腹泻、粘液血便、不良生活事件史(如离婚、近亲属死亡等)、慢性阑尾炎或阑尾切除史、慢性胆囊炎或胆囊切除史。问卷采用我院自主研发的问卷录入及管理系统进行录入管理。

1.2.2 初筛阳性定义 模型一：初筛阳性者为《城市癌症早诊早治项目防癌风险评估问卷》调查阳性者，即由国家癌症中心提供的高危人群评估模型及后台软件根据问卷内容计算所得的相对危险度为“高于一般人群”者或“显著高于一般人群”者。

模型二：初筛阳性的定义为满足以下任何一项者：(1)采用模型二判定的风险评估问卷调查阳性者；(2)完成1次免疫法粪便隐血试验(iFOBT)且检测结果阳性者。与模型一相比，模型二将iFOBT作为初筛结果判定的独立因素。

1.2.3 临床诊断标准 完成初筛后7个工作日内由社康医护人员向初筛阳性者发放《结直肠癌筛查结果通知书》和《肠镜检查通知书》，建议其及时前往定点医疗机构预约免费肠镜检查。初筛阴性者可自愿自费参与肠镜检查。本研究以肠镜和病理活检结果作为结直肠癌早期诊断的金标准，将肠炎、肠息肉、肠腺瘤、结直肠癌、其他(包括大肠黑病变、结肠憩室等)结果判定为阳性，肠镜检查下回肠末段及大肠黏膜未见异常则为阴性。

1.2.4 质量控制 调查对象均在自愿原则下签署知情同意书。项目调查员、质控员和录入员均接受专业培训考核上岗。问卷统一面对面询问调查后填写，所有表格、报告单及生物标本采用统一编码。筛查完成后质控员需及时审核、查漏，确保数据准确、完整后录入数据库。项目组定期召开汇报会进行数据汇总及分析，组织开展业务培训、项目督导、效果评估，并在每个年度对评估模型进行验证，根据验证结果及最新文献结论对模型进行改进，进而对评估软件进行升级。筛查过程中，质控员定期对1%评估结果为阳性及0.5%评估结果为阴性的问卷进行复核和重新评估，监控评估质量。

1.3 统计学分析

所有数据均录入国家防癌评估软件，建立数据库，采用SPSS 25.0和Stata 15.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间均值比较采用t检验，计数资料采用频率和构成比描述，组间比较采用卡方检验。采用Kappa一致性检验比较两种模型初筛结果的一致率。采用ROC曲线评估两种模型对结直肠癌早期筛查的预测价值，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的基本情况

本研究共纳入4 141例研究对象，其中男性占37.4%；研究对象的平均年龄为(56.4±9.0)岁；平均BMI为(23.6±3.0)kg/m2；吸烟、饮酒、经常锻炼者分别占19.1%、24.4%、27.0%；分别有5.3%、3.8%、5.6%、7.6%、4.0%、3.2%、5.6%、4.7%的研究对象有肠息肉史、慢性结直肠炎史、慢性腹泻、慢性便秘、粘液便或血便、慢性阑尾炎或阑尾切除史、慢性胆囊炎或胆囊切除史、结直肠癌家族史。两种模型初筛阳性者和初筛阴性者的平均年龄、饮酒、肠息肉史、慢性腹泻、慢性便秘、粘液便或血便、慢性阑尾炎或阑尾切除史、结直肠癌家族史等特征的分布差异均有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 4 141名研究对象的基本情况[n(%)]Table 1 Basic characteristics of 4 141 subjects in this study[n(%)]

2.2 两种风险评估模型的初筛效能对比

模型一初筛阳性者肠息肉史、慢性结直肠炎史、慢性腹泻、慢性便秘、粘液便或血便、慢性阑尾炎或阑尾切除史、慢性胆囊炎或胆囊切除史、结直肠癌家族史的构成比均高于模型二(P<0.05)，两者在年龄、BMI、性别、吸烟、饮酒、经常锻炼等特征的分布上无统计学差异(P>0.05)(表2)。

表2 两种风险评估模型初筛阳性者的基本情况比较[n(%)]Table 2 Comparison of the basic characteristics of the patients with positive initial screening results in the two risk assessment models[n(%)]

模型一初筛阳性率为15.2%(631/4 141)，模型二初筛阳性率为21.3%(880/4 141)。两模型同时检出阳性者率为15.0%(621/4 141)，同时检出阴性者率为78.5%(3 251/4 141)，总体一致率为93.50%(3 872/4 141)；至少有一个模型检出阳性者率为21.5%(890/4 141)。两模型具有较好的一致性(Kappa值=0.784，P<0.001)(表3)。

表3 两种风险评估模型的初筛一致性Table 3 The consistency of the initial screening for the two risk assessment models

参与初筛的4 141例中，有702例接受肠镜检查(其中428例至少一种模型初筛阳性，274例两模型初筛均阴性)，进一步以该人群为研究对象进行两模型的筛查效能对比。结果显示模型一的灵敏度为45.7%，低于模型二的61.2%；模型一的特异度为64.8%，阳性预测值为76.7%，阴性预测值为32.1%，Kappa值为0.081，约登指数为0.103，均高于模型二的41.7%、72.6%、29.9%、0.026、0.029。模型一和模型二的ROC曲线下面积分别为0.660(95%CI：0.618～0.702)和0.675(95%CI：0.634～0.715)，二者差异无统计学意义(P=0.584)，提示两种评估模型对结直肠癌的早期诊断均有预测价值，但与金标准的一致性仍有待提高(表4，图2)。

表4 两种风险评估模型的筛查效能比较Table 4 Comparison of screening efficacy of two risk assessment models

图2 两种风险评估模型对结直肠癌早期诊断的ROC曲线Figure 2 ROC curves of two risk assessment models for early diagnosis of colorectal cancer

2.3 两种风险评估模型初筛阳性者的肠镜检查结果比较

702例肠镜检查者中，检出肠炎88例(12.5%)，息肉84例(12.0%)，腺瘤111例(15.8%)，肠癌5例(0.7%)，其他肠道病变215例(30.7%)。模型一初筛阳性者肠炎、息肉、腺瘤、结直肠癌的检出率低于模型二初筛阳性者，其他肠道病变的检出率高于模型二初筛阳性者，但差异无统计学意义(χ2=8.679，P=0.123)(表5)。

表5 两种风险评估模型初筛阳性者的肠镜检查结果比较[n(%)]Table 5 Comparison for colonoscopy results of patients with positive initial screening in two risk assessment models[n(%)]

3 讨论

结直肠癌的发生发展是一个多阶段的过程，早期筛查能够及时发现癌前病变或早期癌症，是降低其发病率和死亡率的有效手段[7-8]。采取以FOBT结合风险评估问卷进行初筛，再转介肠镜精筛的形式，是减少肠镜待检人群，增加高危人群覆盖率的有力措施[9]，但由于我国人口基数大资源有限，且肠镜检查有创，面临全人群筛查时，仍存在现有筛查模型效能低、肠镜依从性差等问题，对于结直肠癌筛查，较高灵敏度和特异度的初筛模型尤为重要。

国内外学者已尝试建立多种结直肠癌风险评估模型，用于识别危险因素、筛选高危人群及预测发病风险。欧美地区评估模型的建立主要基于病例对照和队列研究，如哈佛癌症风险指数模型[10]、Freedman模型[11]和Tao模型[12]，以上模型纳入了常见的危险因素，包括一级亲属结肠癌史、肠镜检查史、饮食、吸烟情况等，预测结直肠癌发病风险的AUC均达到0.6以上；中国Cai等[13]建立的风险预测模型包含性别、年龄、吸烟、糖尿病、腌制食品等8个因素，预测结直肠肿瘤发病风险的AUC达到0.74，预测效果较好。本研究采用的模型一以“哈佛癌症风险指数”为理论基础，是国家癌症中心经多次研究论证的个体癌症风险综合评价体系，已广泛应用于我国各省市的癌症筛查。模型二较模型一新增了慢性便秘、慢性腹泻、粘液血便等评估因素，是基于国内近40位消化病学专家制定的“中国早期结直肠癌及癌前病变筛查与诊治共识(2015)”设计的，亦具有一定的科学性与实践性，该模型的设计与冯正平等[14]对广州地区早期结直肠癌筛查所采用的风险评估模型相似。

本研究两种评估模型的初筛阳性率均高于国内多个城市开展的结直肠癌筛查结果[14]。其中模型二还将iFOBT阳性作为判断初筛阳性的独立因子，且纳入了更多的独立危险因素，如慢性胆囊炎或胆囊切除史等较为灵敏的指标，阳性率更高。由于肠镜检查有创且烦琐、肠镜依从性较低等原因，难以保证全人群肠镜检查，本研究以样本量相对较小、接受肠镜检查的人群为研究对象进一步比较两种模型的筛查效能，发现两模型初筛阳性者肠镜病变检出情况无统计学差异，且两者的ROC曲线下面积相近，提示这两种模型的预测价值相似，但各有优势，模型二对结直肠癌筛查诊断的灵敏度更高，可发现更多的阳性者，而模型一特异度和阳性预测值较高，可有效降低假阳性者的数量。从整体上看，两种模型均可用于预测早期结直肠癌的发生风险，但预测效能还有待提升。如两种模型结合各自优势，进一步优化，灵敏度、特异度及准确度将得到提升，预测效能更佳。

肠镜是结直肠癌诊断金标准，利用风险评估模型初筛出高危人群后转介肠镜检查的方案，是我国基于大规模结直肠癌筛查实践和流行病学研究建立并沿用至今的有效筛查手段，这不仅可以提高肠镜依从性，改善筛查项目的成本效果，亦可以缓解卫生服务压力[15]。本研究结果提示两模型初筛阳性者的肠镜检查依从性均不到50.0%，这可能与研究对象对肠镜检查的认知度低、肠镜为侵入性检查有关，也可能与肠镜检查流程相对烦琐有关。提高肠镜检查依从性是结直肠癌早诊早治的必要一环，后续还需加强癌症防控健康教育和健康促进工作，提高辖区居民癌症防治核心知识知晓率。

综上所述，两种模型对结直肠癌早期筛查具有一定的预测价值，但在提高筛查准确度和筛查效益方面，模型一稍优于模型二，后续需结合两者优势，优化风险评估模型，在大规模人群中探索更适于结直肠癌筛查的评估方案。