体外诊断试剂生产企业质量管理体系的关键控制点梳理

何婷 上海市医疗器械化妆品审评核查中心 （上海 200020）

内容提要： 体外诊断产品作为国内医疗器械分类目录中的重要组成部分，在临床辅助诊断方面的作用越来越显著。文章阐述了国内体外诊断产业的发展变化情况，并结合现场核查发现的不合格项进行汇总、分类、分析，梳理了体外诊断试剂生产企业质量管理体系中的若干关键控制点。

目前，从全球视角来看IVD产业的发展还是以欧洲、日本等经济发达国家为主导，基本呈平稳增长的趋势，如罗氏、西门子等外资企业仍占据了很大的市场份额，其生产和销售的产品也以“售后服务完善”“故障率低”“性能指标稳定”等优势获得较高的市场认可率[1]。但近几年来，随着我国政府逐渐加大对生物医药行业的支持力度，全国各地各种生物医药园区如“雨后春笋”般涌现，国内IVD产业也呈现集群化发展，技术水平有了长足发展，一些本土企业掌握的多项技术已达到国际一流水平。本文对国内体外诊断产业的发展变化情况进行概述，并结合现场核查发现的不合格项进行汇总、分类、分析，梳理了体外诊断试剂生产企业质量管理体系中的若干关键控制点。

1.国内体外诊断产业的发展变化与监管

国内IVD的产业发展，最早可追溯至20世纪70年代末。当时国内大多数IVD产品都处于实验室研制阶段，生产企业的雏形是为数不多的几家医化所和试剂站生产单位，如上海医化所和科华前身湖南化剂室，但当时仍旧是未成型的产品生产和销售模式[2]。另一方面，全国各地的临床检验中心相继成立和IVD产业标准化委员会的出现也大大地促进了国内IVD产业化的发展以及规范化管理模式雏形的出现。

20世纪90年代初，国内不断涌现IVD的生产型企业，开始逐渐从手工配制应用试剂转变成商品化的成套试剂盒以供临床应用，IVD企业的性质也逐渐由原先的国有企业转变为民营企业。一些具有眼光的民营企业也逐渐引进国外的先进设备，通过自主学习研发来开发属于自己的市场。如：北京大龙引进了首套半自动酶标产品洗板仪；上海科华研发的国内首套全包被“两对半”试剂盒也开始投入临床使用[2]。与此同时，国内有关IVD产业的监管模式也在逐步完善，国家药品监督管理局挂牌成立，IVD产业逐渐步入法制化的发展轨道，一些配套政策的推出也进一步推动了产业的集中性发展。

从2001年中国加入世界贸易组织（WTO）开始，国内IVD产业巨大的市场需求和发展潜力吸引了很多外资企业的注意，开始逐步占领国内三甲医院等高端市场。外资企业主要通过试剂仪器一体化的封闭模式投放产品，加之技术门槛较高的优势，一举占据垄断地位。所谓“机遇与挑战并存”，面对这样的局面，也促进了一些国内的先知企业开始重视自主研发，联合资本市场的力量，利用各种资源进行技术追赶，伴随着国家的各种扶持政策，逐渐在IVD产业占据领军地位，如“深圳迈瑞”“科华生物”等。

近几年来，随着政策的进一步引导与支持，国内IVD产业得到了高速发展，呈现集群化，目前主要集中在长三角、京津冀和珠三角地区。一些本土的企业掌握的多项技术已达到国际一流水平，逐渐替代进口产品，如“九强生物”“达安基因”“四川迈克”等。但伴随着整体产业的高速发展，市场上也出现了很多的无证贴牌产品，为此，监管部门也陆续出台了一系列的整治政策（见表1），旨在进一步促进IVD产业的规范化监管。

表1. 近年来的法规及规范性文件

2.体外诊断试剂生产企业质量管理体系的常见问题汇总

2.1 数据收集及总体情况分析

2015年，原国家食品药品监督管理总局印发了包含体外诊断试剂在内的四个现场检查指导原则，其中《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂现场指导原则》[3]主要用于指导监管部门对体外诊断试剂生产企业实施《医疗器械生产质量管理规范》[4]及相关附录的现场检查和对检查结果的评估。结合上海市体外诊断试剂生产企业共96家次的现场体系核查情况，其中包括36家次许可核查，42家次二类注册核查和18家次三类注册核查，对开具的不合格项内容进行梳理。图1为基于体外诊断试剂现场指导原则共十一章内容开具的不合格项在不同类别的体系核查中的占比情况，图2为根据体外诊断试剂现场指导原则共十一章的内容进行的不合格项总体分布情况统计。

图1. 注册/许可体系核查中不合格项的占比情况

图2. 不合格项的总体分布情况

由图1可见：不管是二类/三类注册体系核查还是许可事项核查，企业在“第七章 生产管理”和“第八章 质量控制”中更容易出现质量管理体系失控，由于许可体系核查时主要基于已获证的产品，且检查内容更多的是关注企业硬件设备及整体质量管理体系运行情况，因此“第五章 设计开发”的不合格项情况较少，一部分的不合格项分布在“第二章 厂房与设施”和“第三章 设备”章节中。对于二类/三类新产品的注册体系核查，基于产品仍处于注册申报阶段，设计开发中的某些环节的管控措施仍存在欠缺或不足，尤其是二类新产品注册，该类生产企业研发及管理水平参差不齐，在“第五章 设计开发”中出现不合格项的概率远远高于三类企业。

图2进一步验证了图1有关不合格项在“第七章”和“第八章”占比较高的情况。另外，三类新产品注册体系核查中，开具的不合格项数量要低于二类注册和许可核查。这一类企业的平台较高，研发实力较强，人员素质普遍较好，因此企业的质量管理体系整体运行更可控可靠。

2.2 主要章节的问题分析

《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂现场指导原则》[3]共十一章节，分别从“机构与人员”“厂房与设施”“设备”“文件管理”“设计开发”“采购”“生产管理”“质量控制”“销售和售后服务”“不合格产品控制”和“不良事件控制、分析和改进”提出具体要求。基于以上96家次的现场核查情况，作者对不合格项相对比较集中的四个章节具体分布情况进行汇总，并结合实际案例进行分析。

“第五章 设计开发”章节主要涉及产品研发整个过程的策划，包括早期立项；可行性分析；产品功能/性能、安全风险及法规要求等信息的输入；设计转换；产品生产和后期服务所需的相关信息的输出、验证、确认以及研发各个阶段的评审。

由图3可见，不合格情况主要集中在“*5.4.1”“5.7.1”“5.9.1”和“5.10.2”，其中针对“*5.4.1”的内容，企业普遍存在输出文件不完整或输出的文件无法指导实际生产操作，比如：需对温湿度进行控制的产品未输出有关生产环境要求的文件；对于产品性能评估过程中涉及到的临床样本未能收集背景信息资料；需要进行生产前小样滴配的产品缺少具体作业指导书；对于自制的原料未能输出具体制备的指导性文件。针对“5.7.1”的内容，依据目前国内体外诊断试剂的监管要求，产品技术要求和产品说明书均为注册证附件，所以就要求企业针对注册批件上有关产品性能指标、适用仪器及样本要求等提供验证数据，但目前国内企业往往存在验证不充分的情况。针对“5.9.1”的内容，根据最新免临床产品目录，国内体外诊断试剂产品绝大部分都无需临床试验，由企业自行根据《免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求（试行）》[5]进行临床评价。这一改变虽在一定程度上减轻了企业在新产品上市前的成本及时间投入，但也提高了企业在临床确认这一环节的要求，目前企业普遍存在临床评价报告记录不完整、样本无法溯源等涉及到真实性的问题。2020年国家药品监督管理局发布的第19号通告的附件《医疗器械注册质量管理体系核查指南》[6]中也进一步明确了注册体系核查中对于真实性的具体要求。

图3. “第五章 设计开发”不合格项的分布

针对“5.10.1”和“5.10.2”的内容，部分企业会对某些变更情况未识别或未对变更情况进行必要的评审，比如：研发中使用的关键物料与最终产品定型时的关键物料不一致；注册检验时根据新标准的要求对部分性能指标进行了变更，但企业未进行相关评审。

“第六章 采购”章节主要对具体采购过程提出要求，包括采购整体流程、合格供方的评估、采购信息的追溯性以及采购物料的验证等。

由图4可见，该章节常见的问题主要有：未与关键的物料供方签订质量协议或原协议已过期（涉及*6.4.1）；未按照文件规定对合格供方进行年度评价（涉及6.3.2）；未按照制定的规程对关键物料进行检验或验证（涉及6.6.1）。另外，目前国内体外诊断试剂行业开始关注到基质效应带来的检测差距，很多的生产企业开始使用临床上收集的阴性/阳性样本配制企业内部的参考品，但对于样本的溯源性仍存在失控的风险，这也是“6.7.1”开具率比较高的主要原因。

图4. “第六章 采购”不合格项的分布

“第七章 生产管理”章节主要梳理了生产过程中需要关注到的内容。由图5可见，不合格情况主要集中在“7.3.1”“7.6.2”和“7.14.1”。由于该章节覆盖内容较多，更多的是关注生产实际操作的规范性和可控性。企业普遍存在的问题集中在“对于部分需要清洗或清洁的原材料未明确具体的操作步骤，未对该方法的有效性进行验证”“生产记录不完整，缺少主要生产设备编号等信息”“缺少中间品存储条件及有效期的规定及相关验证”“未进行物料平衡核查或在发生物料平衡不达标时未进行偏差处理”。

图5. “第七章 生产管理”不合格项的分布

“第八章 质量控制”章节主要是对原材料、半成品及最终成品的检验过程进行控制。由图6可见，不合格项主要集中在“*8.3.1”“8.7.1”和“8.10.1、“8.10.2”。常见的典型问题包括：成品出厂检验要求低于产品技术要求的标准；针对检验过程中使用的参考物质配制过程中的原材料未能有效追溯；校准品的赋值程序与产品技术要求中的不一致或未明确赋值程序；校准品等参考物质的台账信息不完整。还有一个共性的问题是目前很多产品均有国际/国家标准品供采购，但供应商未制定明确的有效期，企业一般会自定义其效期，但部分企业缺少相应的验证性数据以及复验的周期性要求。

图6. “第八章 质量控制”不合格项的分布

3.关键控制点梳理

基于以上的数据汇总及分析，结合指导原则的具体要求，将各章节关键控制点梳理如下。

3.1 机构与人员

“第一章 机构与人员”主要把握以下两个方面内容：第一，从职责划分和岗位要求上对企业负责人、管理者代表、部门负责人以及直接影响产品质量的其他人员提出明确要求，进行定期的岗位及法规培训。第二，对各部门的职责权限划分清楚，加强人员培训，及时制定人员健康档案。根据以往的监管数据显示，每年由于部门分工不明确、管理混乱以及专业技术人员培训不到位造成的安全问题不计其数。

3.2 厂房与设施

“第二章 厂房与设施”首先需要从大框架下把握厂房设施整体布局的适应性和合理性，再结合具体产品的特性考虑是否需要进行特殊环境的控制，同时在生产制造过程中做好生物防护和有毒有害防护工作。

3.3 设备

“第三章 设备”主要关注设备的符合性、适用性以及日常的维护保养工作。对于体外诊断试剂的生产企业，需特别关注的两大关键设备就是工艺用水和空调净化系统，包括设备的结构原理、定期监测和维护保养均要形成相应的管理文件和记录。

3.4 文件管理

“第四章 文件管理”其实贯穿了整个质量管理体系的实现过程，主要可分为技术类文件（如“产品技术要求”；采购、生产及检验相关规程）和通用文件（如质量手册、程序文件），需要重点关注文件的完整性和符合性。

3.5 设计开发

图7体现了“第五章 设计开发”的整个过程，每一步的实现都需要相关的文件及记录加以佐证。

图7. “第五章 设计开发”的示意图

3.6 采购

“第六章 采购”的主要控制点在于采购控制程序文件是否完整，合格供方的评审及质量协议是否更新，物料的接收标准是否明确以及原材料的检验方法是否确定。在这一章节，批号的追溯性比较关键，从后期的销售记录及生产检验记录中的批号信息都应该能追溯到前期相关物料的采购信息。

3.7 生产管理

“第七章 生产管理”是最终产品的具体实现过程，除了具体的作业指导书及记录之外，特别需要重视的是各项验证工作的开展，这也是目前国内体外诊断试剂生产企业的短板，比如：关键工序/特殊过程的验证/确认、清洁效果验证、涉及的计算机软件的确认、工艺用气的验证、中间品储存有效期的验证、消毒剂及方法的验证以及工艺的周期性验证。

3.8 质量控制

“第八章 质量控制”除了常规的原材料、半成品和成品出厂检验的规程、记录需要完整之外，企业还需要关注产品放行的规定以及具体执行情况。另外针对体外诊断试剂产品的特性，还需要建立留样规定，大部分企业会具体分为一般留样和重点留样，前者主要用于留样备查，后者主要进行长期稳定性的实时监测。

3.9 售后

第九章～第十一章主要是对售后的要求，主要关注点包括：销售记录的完整性和可追溯性、不合格品的控制和处置规定、不良事件的监测及收集和产品召回的情况。