免疫检查点抑制剂相关甲状腺不良事件的影响因素分析

关键词免疫检查点抑制剂；免疫相关不良事件；甲状腺；影响因素；PD-1/PD-L1抑制剂

在过去的10年中，癌症免疫治疗的蓬勃发展和所取得的成就为许多预后不良的恶性肿瘤的临床治疗提供了新的途径。其中，免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）是肿瘤免疫治疗中一类创新性的药物，其能通过阻断抑制免疫反应的关键调节信号，抵消肿瘤微环境中的免疫抑制，从而使肿瘤反应性T细胞产生有效的抗癌反应[1]。这种抗癌效果迄今为止已在多种人类恶性肿瘤（如转移性黑色素瘤、肾细胞癌、头颈部肿瘤和非小细胞肺癌等）中得到证实[2―3]。然而，相比传统的化疗和靶向治疗，ICI的应用也给临床带来了新的治疗挑战。与其他疗法一样，使用ICI治疗可能导致不良事件的发生，这种与免疫治疗作用机制相关的不良事件通常被称为免疫相关不良事件（immune-relatedadverseevent，irAE）[4]。常见的irAE累及诸多器官，主要包括甲状腺、胃肠道、内分泌腺、皮肤和肝脏等，其中甲状腺是最常受ICI中代表性药物程序性死亡受体1（programmeddeath-1，PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）抑制剂影响的内分泌器官，甲状腺功能障碍是较常见的irAE之一[5]。尽管甲状腺irAE的严重程度通常较低，但鉴于其发展与ICI治疗的预后密切相关，因此在开始ICI治疗之前，有必要明确甲状腺irAE的风险[5]。鉴于此，本研究分析了某院接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者发生甲状腺irAE的情况及其潜在的影响因素，以期为临床实践提供参考，从而减少ICI相关甲状腺不良事件的发生，改善患者的预后和生活品质，减轻患者的负担。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2020年1月1日至2023年12月31日于某院接受ICI治疗的患者电子病历信息，包括患者的基本信息[性别、年龄、体重指数（bodymassindex，BMI）]、既往史（吸烟史、饮酒史、高血压、冠心病、糖尿病）、联合治疗史（联合手术、联合放疗、联合化疗）、恶性肿瘤类型[鼻咽恶性肿瘤、肺肉瘤样癌、肺鳞癌、肺腺癌、肝恶性肿瘤、食管恶性肿瘤、胃恶性肿瘤与其他（考虑到肺癌病例较多而其余恶性肿瘤病例较少，为了保持数据的均一性，使偏差降低，因此对肺癌种类单独进行了划分）]、PD-1/PD-L1抑制剂种类（包括卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗与其他）、PD-1/PD-L1抑制剂治疗剂量。本研究方案已经中国医科大学附属第一医院医学科学研究伦理委员会审查通过，批件号为〔2024〕677号。

1.2 纳入与排除标准

本研究的纳入标准为：（1）患有经临床或病理组织学确诊的恶性肿瘤；（2）接受PD-1或PD-L1单抗药物治疗；（3）临床病历资料完整；（4）接受ICI治疗前留有可评估的基线资料。

本研究的排除标准为：（1）其他因素导致的甲状腺功能异常者；（2）使用ICI前已出现甲状腺功能异常者；（3）用药期间或用药后未行甲状腺功能检查者。

1.3 分组

根据患者是否发生免疫性甲状腺功能异常，将其分为甲状腺irAE组和非甲状腺irAE组。在甲状腺irAE组中，根据反映甲状腺功能的指标促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）、游离三碘甲腺原氨酸（freetriiodothyronine，FT3）和游离甲状腺素（freethyroxine，FT4）的异常情况，可进一步分为：（1）临床甲减组（与正常值比较，TSH升高，FT3和FT4降低）；（2）临床甲亢组（与正常值比较，TSH降低，FT3和FT4升高）；（3）亚临床甲减组（与正常值比较，TSH升高，FT3和FT4不变）；（4）亚临床甲亢组（与正常值比较，TSH降低，FT3和FT4不变）。

1.4 统计学方法

使用PASS15.0软件估算研究所需样本量，根据医院样本情况设定甲状腺irAE组和非甲状腺irAE组患者比例分别为35%和65%，α＝0.05，β＝0.8，选取估算结果中的最大样本量作为所需样本量。使用Excel2021软件对患者基本信息、用药相关信息及不良事件发生情况进行分布统计，采用SPSS25.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数或率表示，组间比较采用卡方检验。检验水准α＝0.05。对结局指标进行单因素、多因素Logistic回归分析，相关性以校正后的优势比（oddsratio，OR）和95%置信区间（confidenceinterval，CI）表示。

2 结果

2.1 患者筛选流程与基本信息

根据PASS15.0软件估算的样本量可得，N1＝137（甲状腺irAE组），N2＝243（非甲状腺irAE组），总共需要招募380例受试者。2020年1月至2023年12月共有717例患者于该院接受ICI治疗，根据纳入与排除标准筛选后，最终纳入382例患者。其中，甲状腺irAE组患者共137例，占35.9%；非甲状腺irAE组患者共245例，占64.1%。甲状腺irAE组中，接受ICI治疗后发生甲状腺irAE的时间为63（35，160）d，发生irAE的平均时间为18周；分别有19、54、12、52例表现为临床甲亢、亚临床甲亢、临床甲减、亚临床甲减（分别占13.9%、39.4%、8.8%、38.0%）。患者基本信息见表1。

2.2 单因素分析结果

以非甲状腺irAE组作为对照组的单因素分析结果显示，年龄（P＜0.05）、联合放疗（P＜0.01）、肺鳞癌（P＜0.05）与甲状腺irAE的发生显著相关。亚组分析中，鼻咽恶性肿瘤（P＜0.05）与免疫相关临床甲亢显著相关；联合放疗（P＜0.01）、肺腺癌（P＜0.05）与免疫相关亚临床甲亢显著相关；年龄（P＜0.05）、联合放疗（P＜0.05）、其他PD-1/PD-L1抑制剂（P＜0.05）与免疫相关临床甲减显著相关；年龄（P＜0.01）、联合手术（P＜0.05）、联合化疗（P＜0.001）、肝恶性肿瘤（P＜0.01）与免疫相关亚临床甲减显著相关。结果见表2。

2.3 多因素Logistic分析结果

多因素Logistic分析结果显示，联合放疗、肺鳞癌与甲状腺irAE显著相关。其中，联合放疗（OR＞1，P＜0.05）与甲状腺irAE的发生呈正相关，肺鳞癌与甲状腺irAE的发生呈负相关（OR＜1，P＜0.05）。

在各种甲状腺irAE中，鼻咽恶性肿瘤（OR＞1，P＜0.05）与免疫相关临床甲亢的发生呈正相关；联合放疗（OR＞1，P＜0.05）、肺腺癌（OR＞1，P＜0.05）与免疫相关亚临床甲亢的发生呈正相关；年龄（OR＜1，P＜0.05）与免疫相关临床甲减的发生呈负相关；年龄（OR＜1，P＜0.05）、联合化疗（OR＜1，P＜0.05）与免疫相关亚临床甲减的发生呈负相关。结果见表3。

3 讨论

尽管内分泌不良事件目前已被公认为是ICI治疗过程中较为常见的irAE之一，但其相较于传统治疗手段常见的肝肾毒性以及生物制品典型的免疫原性和免疫毒性等，尚未受到足够的重视。在相关文献中，垂体炎、甲状腺功能异常、胰岛素依赖型糖尿病以及原发性肾上腺皮质功能减退症等内分泌系统并发症，已被详细记录为ICI治疗所诱发的显著irAE[6]。与其他irAE不同，内分泌系统的紊乱往往是不可逆转的，需要患者终身服用药物，甚至会导致患者死亡[7]。因此，ICI治疗前的常规筛查和风险评估是ICI相关甲状腺毒性管理中重要的环节，有助于临床筛选高风险因素和特殊人群，进行早期识别和干预，以减少或避免ICI相关甲状腺不良事件的发生[8]。

本研究以ICI中的代表性药物PD-1/PD-L1抑制剂为研究对象，考察ICI相关甲状腺不良事件的影响因素，结果显示，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中，联合放疗的患者发生甲状腺不良事件的风险显著增加（OR＝2.157，P＜0.05）。其中，联合放疗的患者发生亚临床甲亢的风险是未联合放疗患者的2.622倍（OR＝2.622，P＜0.05）。放疗可能会对放疗部位周围的组织和器官如甲状腺造成损伤，这种损伤可能会影响甲状腺的功能，导致激素水平的变化；除此之外，ICI治疗和放疗都可能通过导致免疫原性细胞死亡来诱导和激活免疫反应，将非免疫原性肿瘤完全或部分转化为免疫原性肿瘤，同时，放疗诱导细胞死亡产生的分子信号和炎症细胞因子，促进了树突状细胞向T细胞释放抗原[9―10]。因此，合并放疗的患者更容易发生甲状腺irAE。此外，本研究中联合化疗的患者更不容易发生亚临床甲减（OR＝0.332，P＜0.05），与一些研究的观点基本一致[11―12]，这可能是因为化疗后患者的体液免疫或细胞免疫处于抑制状态，肿瘤负荷降低，从而不易发生甲状腺不良事件[13]。

本研究结果还显示，肿瘤类型为鼻咽恶性肿瘤的患者用药后更容易发生临床甲亢（OR＝4.678，P＜0.05），肺腺癌患者用药后更容易发生亚临床甲亢（OR＝2.013，P＜0.05），而肺鳞癌患者用药后更不容易发生甲状腺irAE（OR＝0.600，P＜0.05）。出现这种差异的内部机制还有待进一步研究。此外，本研究中年龄较小是用药后发生临床甲减和亚临床甲减的危险因素，这一发现与该领域目前最大的队列研究结论一致[14]，并且相关指南中也提到了ICI引发的甲状腺损伤易发于年龄较小的群体[15]。

根据上述分析结果，建议在开始ICI治疗之前，临床医生应完成所有拟应用ICI患者的基线评估，并根据评估结果选择治疗方案[16]。临床应用ICI时，针对较为年轻的患者，在联合放疗时应警惕甲状腺不良事件的发生，尽早筛查、密切监测、及时干预；而ICI联合化疗或许有助于减少用药后甲状腺不良事件的发生。

本研究仍存在一些局限性，例如单中心研究可能无法完全代表所有患者群体，样本量相对较小可能影响结果的可靠性，以及缺乏对潜在混杂因素的调整等。为了进一步提高研究的准确性和临床应用价值，后续可进行多中心、大样本的前瞻性研究，严格控制混杂因素；同时，应收集更全面的患者信息，以评估甲状腺irAE的严重程度。此外，未来的研究还可以进一步探索上述各项影响因素的潜在机制，以及如何通过个体化治疗策略来优化ICI治疗的安全性和有效性，促进临床合理用药。