有机八极分子双光子激发荧光材料的设计合成与性能的研究进展

摘要 双光子激发的荧光具有穿透深度大、空间分辨率高等优点，在生物成像领域具有重要的应用前景。随着相关研究的不断创新、深入和拓展，有机偶极和四极分子材料因受自身结构和性能的限制，不能表现出令人期望的双光子激发荧光性能，并且在结构和性能上的可设计性和调控性较小，因此越来越无法满足实际应用的需求。 与有机偶极和四极分子材料相比，有机八极分子材料具有明显的优势，体现在可以通过对多个结构单元（中心核、分枝和π共轭桥）进行丰富多样的结构“裁剪”，借助分枝之间的相互耦合作用大幅提升双光子吸收截面，同时进一步优化分子的水溶性、细胞渗透性、生物相容性和激光稳定性等。 因此，近年来，越来越多的研究聚焦于有机八极分子双光子激发荧光材料。 通过重点综述近5年国内外有机八极分子双光子激发荧光材料的研究进展，讨论了新颖的中心核结构的设计合成、有机蓝光双光子激发荧光材料的双光子吸收响应的提高、双光子激发荧光材料的光稳定性和水溶性的提升以及双光子激发荧光材料的激发波长从近红外一区向近红外二区的扩展等内容。 并且对该领域研究进一步的发展趋势进行了讨论，为有机八极分子双光子激发荧光材料的进一步研发和应用提供依据。

关键词 双光子激发荧光；有机八极分子；设计合成；结构和性能；生物成像

中图分类号：O621 文献标识码：A 文章编号：1000-0518（2025）01-0029-13

国家自然科学基金（Nos. 52073167， 21702132）资助

双光子激发的荧光成像具有穿透深度大、空间分辨率高等优点[1-3]，因此是一种极具潜力的成像技术。 近年来，我国在微型化双光子荧光显微镜的研制上取得了突破性的进展[4-5]。 2023年2月，神舟十五号航天员乘组在世界上首次使用空间站双光子显微镜获得皮肤三维图像[6]。 鉴于此，开发综合性能优良的双光子激发的荧光材料显得尤为重要。

双光子激发的荧光材料主要分为无机和有机材料[7]。 相对于无机材料来说，有机材料成本低、毒性低、种类繁多和结构“可裁剪”，因此受到人们的广泛关注[8]。 而在有机材料中，小分子材料溶解性好、易提纯和易于获得晶体结构，因此成为研究的热点[9]。 为了获得具有大的双光子吸收截面的有机小分子材料，人们从理论和实验等方面对有机小分子的结构和双光子吸收截面的关系进行了大量的研究[10]。研究发现，具有双光子激发荧光性能的有机小分子的分子结构一般由电子给体（D）、电子受体（A）和共轭桥（π）等结构单元组成。 如果3种结构单元之间的排列方式为D-π-A，即为偶极分子。 如果3种结构单元之间的排列方式为D-π-A-π-D或A-π-D-π-A，则为四极分子。 如果3种结构单元之间的排列方式为D（-π-A）3或A（-π-D）3，则为八极分子。 由于偶极分子、四极分子和八极分子均具有较大的分子内极化程度，因此具有较大的双光子吸收截面。 从分子结构上来看，偶极和四极分子是线型分子，其设计合成更加简单，八极分子是非线型分子，设计合成上稍微复杂一点。 从性能上来看，偶极和四极分子只存在一个维度上的分子内电荷转移，而八极分子存在多个维度上的分子内电荷转移，所以分子内极化程度更大。 同时，八极分子的多个偶极分枝之间还可能存在耦合作用，进一步增大其极化程度[11]。 从实际应用的需求来看，双光子激发荧光材料需要在浓溶液状态下依然保持较高的发光效率。 但是，对于线型的偶极和四极分子来说，在高浓度状态下分子之间会发生聚集，形成紧密的分子间π-π堆积，从而出现聚集导致荧光猝灭的现象。与线型链状的偶极和四极分子相比，支化链状的八极分子能够有效抑制高浓度下分子之间的π-π堆积，减弱聚集态下荧光的猝灭[12]。 综上所述，与偶极和四极分子相比，八极分子不仅在增大分子内极化程度、增大双光子吸收截面方面具有一定的优势，而且在抑制分子间的π-π堆积、减弱聚集态下荧光的猝灭方面也具有很大的优势。 因此，有机八极分子作为双光子激发荧光材料必将为双光子激发荧光成像技术带来显著的提升。

目前，有机八极分子双光子激发荧光材料的研究已有很大进展，文献[13]报道了较多的具有大的双光子吸收截面的八极分子及其应用。 绝大多数工作均采用取代位点完全对称的中心核，并且采用完全相同的分枝结构。 这种设计理念避免了有机合成的复杂性，有利于降低制备成本，但是从另一方面来看，这也可能会限制中心核和分枝结构单元的选择范围，阻碍八极分子在结构上的进一步创新。 另外，八极分子结构相对复杂，相对分子质量较大，因此，还可能存在稳定性差、水溶性差、细胞渗透性差和生物相容性差等问题[14-15]。 这些不足之处可能降低有机八极分子作为双光子激发荧光材料的实际应用价值，进一步寻求结构新颖、综合性能优良的有机八极分子仍将是双光子激发荧光材料研究领域的机遇和挑战。

1 有机八极分子结构的设计合成

近5年来，一些结构新颖的有机八极小分子双光子激发荧光材料的设计合成和性能研究工作也被报道了出来。 在传统八极分子的设计中，一般选择取代位点呈中心对称的中心核，如4，4′，4″-三取代的三苯胺[16-17]、2，4，6-三取代的均三嗪[18-19]等。 2020年，Kournoutas等[20]设计合成了以取代位点不对称的2，4，6-三取代的咪唑为中心核、以乙烯基为π共轭桥、分别以N，N′-二甲基苯胺或三苯胺为分枝的八极分子1c和2c（图1A）。 这2种分子均具有很强的吸光能力，在二氯甲烷中的摩尔吸光系数均超过了5×10⁵ L/（mol·cm）。 值得注意的是，2c是将1c中的N，N′-二甲基取代基替换成了三苯胺取代基，由于π共轭结构的扩大，2c的荧光量子产率（ΦF）相比1c有明显的提升，从22%提高到了56%。 同时，2c的最大双光子吸收截面（δmax）也比1c有明显的提高，从324 GM提高到了492 GM（图1B）。

在八极分子的设计合成中，一般均以完全相同的分枝结构单元来构建对称的八极分子，而很少以不同的分枝结构单元来构建非对称的八极分子[21]。 2020年，Cai等[22]设计合成了以均三嗪为中心核、以乙烯基或对苯撑乙烯基为π共轭桥、分别以咔唑和吡啶（或咔唑和苯并咪唑）为分枝的八极分子CZ-Py2和CZ-BI2（图2A）。 这2种小分子均有较强的光吸收能力，在4种不同极性溶剂（甲苯、四氢呋喃（THF）、二氯甲烷、N，N′-二甲基甲酰胺（DMF））中的最大摩尔吸光系数均大于1×10⁵L/（mol·cm）。 另外，这2种小分子也具有较好的荧光发射能力。 在低极性的甲苯中，ΦF均大于35%。 随着溶剂极性的增大，荧光发射峰的强度和量子产率均出现了明显的降低。 这归因于扭曲的分子内电荷转移态的形成。 同时，这2种小分子的δmax分别为844和2072 GM（图2B）。

2 有机八极分子双光子激发荧光材料的性能优化

近5年来，有机八极小分子双光子激发荧光材料的性能优化工作是研究的重点。 性能优化的方面包括： 提升材料的双光子吸收截面、增强材料的光稳定性、水溶性、细胞渗透性、生物相容性以及将双光子激发的波长从近红外一区延长到近红外二区等。

2. 1 提升材料的双光子吸收截面

有机蓝光生色团的双光子吸收响应通常很弱[23]，虽然通过在生色团上引入强的电子给受基团可以增强分子内电荷转移效应和双光子吸收响应，但是这会造成生色团的激发和发射波长大幅红移，超出蓝光波长的范围，并且降低ΦF[24]。 Xu等[25]设计合成了以三聚茚为中心核、芴为π共轭桥和芘为分枝的八极分子。芴桥的引入抑制了芘平面之间的π-π堆积，使得荧光发射波长出现蓝移，同时ΦF也提高了。 Guo等[26]设计合成了以三苯胺为中心核、对苯撑为π共轭桥和二苯胺基为分枝的八极分子。 这种八极结构不仅具有较大的δmax（2579 GM）和ΦF（86%），而且发射波长（445 nm）也是在蓝光波长范围内。 2020年，Guo等[27]设计合成了以均三嗪（Triazine，TA）为中心核、对苯撑为π共轭桥、分别以二苯胺基（Diphenylamino，NPh）、咔唑（Carbazole，CBZ）或噁二唑（Oxadiazole，ODZ）为分枝的八极分子TA（TL）-Ph（3）-NPh、TA（TL）-Ph（3）-CBZ和TA（TL）-Ph（3）-ODZ（图3A）。 其中，TL是ladder-type的缩写。 它们均具有较强的吸光能力，在甲苯中的最大摩尔吸光系数也均大于1×10⁵ L/（mol·cm）。 它们的最大发射波长（420～470nm）均处于蓝光波长范围。 δmax分别为3630、5120和1420 GM。 其中，TA（TL）-Ph（3）-CBZ具有最强的双光子吸收响应。TA（TL）-Ph（3）-CBZ具有最低的放大自发辐射的阈值（9. 5 mJ/cm2）（图3B），同时，TA（TL）-Ph（3）-CBZ具有最大的双光子放大的自发辐射（Two-photon pumped amplified spontaneous emission，2PP ASE）效率（～1. 0%）（图3C）。

2. 2 增强材料的光稳定性

双光子激发的荧光材料需要以高能量的脉冲激光为光源，其光稳定性是一个不能忽视的因素[28]。一方面，荧光团固有的分子结构特征是决定其光稳定性的主要因素，另一方面，对荧光团分子结构进行适当的化学修饰也可以提高其光稳定性[29]。 例如，在已报道的荧光团分子中，苝二酰亚胺是光稳定性最高的材料之一[30]。 进一步地，在苝二酰亚胺的湾位修饰特定的取代基，或者改变酰亚胺的氮原子上的烷基链的种类，可以进一步提高其光稳定性[31]。 García-Moreno等[32]探究了分子结构的修饰对氟硼二吡咯的光稳定性的影响，发现将烷基链引入到氟硼二吡咯上可以有效提高其光稳定性。 其简单的原理可能是：烷基链的引入增加了分子中共价键的数量，这些共价键提供了更多的通道，将一部分吸收的光能中没有转化为发射的能量消耗掉，从而防止材料中热量的积累，提高材料的光稳定性。 2020年，Oyama等[33]研究了分子结构的修饰对咔唑衍生物光稳定性的影响，发现了仅通过将1，2-二苯乙烯替换为苯基取代的2，3-苯并呋喃，就可以显著提高其光稳定性，说明芳环和芳杂环比烯烃结构具有更高的光稳定性。 目前，已经报道了越来越多的具有优异的光稳定性的荧光团。 2023年，Szukalska等[34]报道了具有四极结构的4，7-二噻吩取代的苯并噻二唑具有优异的光稳定性，再次说明分子结构中芳环和芳杂环的存在对提升光稳定性的重要贡献。 因此，进一步地，如果将更多的芳环或芳杂环结构引入更加复杂的八极分子结构中，会对分子的光稳定性起什么样的影响呢？ 2021年，Gong等[35]设计合成了以三苯胺为中心核、分别以苯乙烯或对苯撑乙烯为分枝的八极分子3和14（图4A）。 3和14的最大吸收波长分别为390和440 nm。 当使用800 nm的脉冲激光作为激发光源时，3和14分别发射出蓝色和黄色的双光子激发荧光，对应的最大发射波长分别为500和550 nm（图4B和4C）。 3和14的δmax分别为13000和53000 GM。特别值得一提的是，14在脉冲激光照射下的降解时间在5 h以上，展现出很好的光稳定性。

2. 3 增强材料的水溶性

为了提高八极分子的双光子吸收截面，一种常用的方法是扩大分子的平面共轭结构，但是这也会导致分子在含水介质中的溶解性变差，不利于生物成像的应用。 如果利用金属阳离子取代八极分子A（-π-D）3中的电子受体A，形成具有共轭有机配体的配合物，又会带来细胞毒性的问题。 因此，设计出水溶性好且不含金属的有机八极小分子是一个重要的课题。 目前，主要有2种常用的方法。 其中，一种方法是在分子结构中引入烷氧基长链，另一种方法是在分子结构中引入两性离子（或内盐）的结构。 2021年，Zhang等[36]将乙氧基长链引入到萘酰亚胺衍生物中，有效改善了分子的水溶性。 2023年，Chen等[37]设计合成了以甲基吡啶为中心核、以乙烯为π共轭桥、以对甲氧基苯基为分枝的八极分子Mito-3arm（图5A）。Mito-3arm具有较强的吸光能力，在水中的最大摩尔吸光系数达到4. 41×105 L/（mol·cm）。 最大发射波长为540 nm，ΦF为7. 3%。 δmax为1380 GM。 利用共聚焦显微镜的Z叠层模型对比不同激发通道的成像信号，单光子成像信号只能探测到120 μm深度处，而双光子成像信号在160 μm深度处依然可以探测到（图5B）。对比Z叠层重构图像和荧光三维强度分布图，单光子只能激发出表面的荧光，而双光子可以同时激发出表面和内部的荧光（图5C）。 并且增加Mito-3arm的孵化时间可以进一步增强双光子成像的信号（图5D）。

2. 4 增强材料的细胞渗透性

具有聚集诱导荧光发射性质的分子的纳米颗粒具有较强的发光能力，因此可以应用于生物成像[38]。而双光子激发可以有效降低生物组织的自荧光、降低细胞损伤、并且提高空间分辨率[39]，因此相比单光子激发的荧光成像，双光子激发荧光成像具有显著的优势。 聚集诱导荧光发射的分子疏水性强、生物相容性低，因此细胞渗透性差，需要采用封装的办法提高生物相容性，封装好的纳米颗粒还需要较长的孵育时间（2～24 h）来对细胞进行染色[40]。 近年来，皂苷、牛血清白蛋白（BSA）和人血清白蛋白（HAS）等具有低的细胞毒性和良好的细胞渗透性的生物活性分子被用来作为载体运输聚集诱导荧光发射分子的纳米颗粒。 2019年，Gao等[41]将苯并双噻二唑衍生物与HAS结合形成复合物纳米颗粒，提高了其细胞渗透性。 2023年，Liu等[42]设计合成了以三苯胺为中心核、苯甲醛为分枝的八极分子144（图6A）。 分子的末端具有多个醛基，可以通过氢键和范德华相互作用与牛血清白蛋白结合形成复合物，从而仅在5 min左右即可快速地渗透到细胞中。 144分子在稀溶液中的荧光发射光谱随溶剂极性的增加出现明显的红移，当溶剂从正己烷到二甲基亚砜，荧光发射峰从425 nm红移到555 nm（图6B）。 这说明随着溶剂极性的增加，144分子的发光从局域激发（LE）态转化为扭曲的分子内电荷转移（TICT）态。 在混合溶剂二甲亚砜/水体系中，随着水体积分数的增加（0～40%），144分子的荧光发射强度先出现明显的降低，然后随着水体积分数的进一步增加（40%～95%），144分子的荧光发射强度再逐渐增强（图6C）。 前一个阶段，随着水体积分数的增加（0～40%），溶剂极性明显增大，扭曲的分子内电荷转移过程显著增强，因为扭曲的分子内电荷转移是非辐射跃迁，所以导致荧光发射强度减弱。 在后一个阶段，随着水体积分数的进一步增加（40%～95%），144分子已经开始出现聚集成纳米颗粒，此时因为分子具有聚集诱导发光性质，所以荧光发射强度增大。 利用BSA/144对HeLa癌细胞进行染色，经过5 min的孵育，就可以显示出完整的细胞膜结构，说明BSA/144纳米颗粒已经进入到了细胞膜内部。 进一步增加孵育时间，HeLa癌细胞发出越来越强的绿色荧光，说明越来越多的BSA/144纳米颗粒进入了细胞（图6D）。

2. 5 增强材料的生物相容性

为了解决有机荧光生色团水溶性差的问题，一种有效的途径是通过溶胶-凝胶工艺构建光活性的有机-无机杂化材料。 这种杂化纳米颗粒可以通过有机化合物的表面功能化或通过将硅基化的荧光团进行共聚获得，得到的聚合物中有一部分有机和无机组分是通过强的Si—C（sp3）键进行连接的。 这种杂化纳米颗粒具有毒性低、生物相容性和稳定性好等特点。 2022年，Rodrigues等[43]综述了通过对荧光团进行硅基化，制备有机-无机杂化纳米材料，提高其生物相容性的研究进展。 2023年，Bondon等[44]设计合成了以三苯胺为中心核、苯磺酰基为分枝、乙烯基或对苯撑乙烯基为π共轭桥的八极分子F和F2（图7A）。这2种分子均具有较好的发光能力，在四氢呋喃中的ΦF分别达到65%和75%。 它们的δmax均为810 GM（图7B）。 先将荧光团F与异氰酸丙基三乙氧基硅烷（ICPTES）缩合进行硅基化，然后与1，2-二（三乙氧基硅基）乙烷（E）、双-[3-（三乙氧基硅）丙基]-四硫化物（4S）制备周期性介孔有机硅（PMO）纳米颗粒（图7C）。 制得的纳米颗粒对乳腺癌MCF-7细胞的生物相容性好。 双光子激发荧光成像结果表明，制得的纳米颗粒（E 4S F-2）具有生物成像的良好潜力（图7D）。

2. 6 将双光子激发的波长从近红外一区延长到近红外二区

在二维共轭聚合物中，电子可以在二维方向上相互作用，因此可以提高双光子吸收截面。目前，关于二维聚合物在双光子激发的荧光成像中的激发波长均处于近红外一区（700～950 nm），未见在近红外二区（950～1700 nm）的例子。 而近红外二区的荧光成像具有更大的穿透深度、更高的空间分辨率以及信噪比[45]。 2024年，He等[46]设计合成了以三苯胺为中心核、氰基乙烯基为π共轭桥、以4，7-二苯基苯并噻二唑或对三联苯为分枝的八极分子结构（图8A和8B），并以其为单体获得了二维共轭聚合物2DCP1和2DCP2。用氰基乙烯基作π共轭桥可以增强分子内电子相互作用，提高双光子吸收截面。 由于2DCP1比2DCP2具有更强的分子内电荷转移，所以2DCP1的单体的最大双光子活性截面（即最大双光子吸收截面（δmax）与荧光量子产率（ΦF）的乘积，δmaxΦF=798 GM）大于2DCP2的单体的最大双光子活性截面（598 GM）（图8A和8B）。 在细胞成像实验中，胞质中可见明显荧光，表明纳米颗粒成功内吞。 另外，与单光子激发的荧光成像（激发波长： 460～550 nm）相比，双光子激发的荧光成像（激发波长： 近红外二区1040 nm）显示出更高的焦斑和分辨率（图8C）。

3 结论与展望

由于有机八极小分子材料具有种类繁多、结构“可裁剪”、溶解性好和易提纯等优点，并且八极分子的分枝间的耦合作用可以有效提升整个分子的双光子激发荧光性能，因此成为该领域研究的焦点所在。其中，新颖的分子结构的设计合成是首要考虑的因素。 在八极分子中，中心核、分枝和π共轭桥是其基本结构。 选择取代位点呈中心对称的中心核，还是取代位点不对称的中心核？选择完全相同的分枝结构单元来构建对称的八极分子，还是以不同的分枝结构单元来构建非对称的八极分子？如何增强蓝光生色团的双光子吸收响应？如何有效提高双光子激发的荧光材料在高能量的脉冲激光照射下的光稳定性？如何设计出水溶性好的有机八极小分子双光子激发荧光材料？如何设计出具有聚集诱导荧光发射性质的有机八极小分子双光子激发荧光材料？如何通过溶胶-凝胶工艺构建具有双光子激发荧光性能的有机-无机杂化材料？如何选择有机八极小分子作为单体设计具有双光子激发荧光性能的二维共轭聚合物材料？以上问题均在本文中进行了解答。 本文通过重点对近5年来国内外有机八极小分子双光子激发荧光材料的研究进展进行综述，总结了有机八极小分子双光子激发荧光材料的分子结构设计思路、双光子激发的荧光性能以及在生物成像上的应用，将对新型双光子激发荧光材料的开发和应用提供参考，助力具有大的穿透深度、高的空间分辨率的双光子技术的进一步发展。 目前，有机八极小分子双光子激发荧光材料的发展已经取得了很大的进展，未来进一步的发展将重点考虑以下2个方面： 1）在分子结构的设计合成中，考虑同分异构体，特别是位置异构体的引入，这将在不改变相对分子质量大小的情况下优化分子的双光子激发荧光性能。 2）进一步提高有机八极小分子双光子激发荧光材料的水溶性、细胞渗透性、生物相容性和激光稳定性，这将进一步促进其在生物成像领域的应用。

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Research Progress in Design， Synthesis and Properties of Organic Octupolar Two-Photon Excited Fluorescence Materials

XU Liang1*， LIU Jian-Peng2， QING Jian1

1（School of New Energy and Materials， Southwest Petroleum University， Chengdu 610500， China）2（College of Chemistry and Chemical Engineering， Shantou University， Shantou 515063， China）

Abstract Two-photon fluorescence has the advantages of large penetration depth and high spatial resolution，and has an important application prospect in the field of biological imaging. With the continuous innovation and development of related research， organic dipole and quadrupole molecules cannot exhibit the desired two-photon excited fluorescence properties due to the limitations of their own structure and properties， and cannot be designed and regulated in their structure properties. So it is increasingly unable to meet the needs of practical applications. Compared with organic dipole and quadrupole molecules， organic octupolar molecules have obvious advantages in this aspect. Through the diversified structural “clipping” on the multiple structural units （central core， branches and π-conjugate bridges）， the coupling between different branches can be greatly improved and the two-photon absorption cross section can be also improved. At the same time， the water solubility， membrane permeability， biocompatibility and laser stability of the molecule can be further optimized. Therefore， in recent years， more and more research has focused on organic octupole two-photon excited fluorescence materials. The research progress in design， synthesis and properties of organic octupolar two-photon excited fluorescence materials in recent five years is reviewed. The discussion focuses on the design and synthesis of novel central core structure， the improvement of two-photon absorption response of organic blue two-photon excited fluorescence materials， the improvement of photostability and water solubility of two-photon excited fluorescence materials， and the expansion of excitation wavelength from near infrared region 1 to near infrared region 2. The further development trend of this field is also discussed， which provides a basis for the further development and application of organic octupolar two-photon excited fluorescence materials. Keywords Two-photon excited fluorescence； Organic octupolar molecule； Design and synthesis； Structure and performance； Bioimaging

Received 2024？08？11； Accepted 2024？10？26

Supported by the National Natural Science Foundation of China（ Nos. 52073167， 21702132）