榄香烯口服乳联合PD-1抑制剂治疗晚期食管鳞状细胞癌的临床效果

【摘要】 目的：探讨榄香烯口服乳联合程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂治疗晚期食管癌患者的临床效果及安全性。方法：选取2020年6月—2022年5月于海安市中医院肿瘤科就诊的60例晚期食管癌患者，随机分为观察组、对照组，各30例。对照组采用PD-1抑制剂治疗，观察组在对照组基础上加用榄香烯口服乳治疗。比较两组的治疗效果、生活质量、不良反应及外周血CD4+CD25+Treg水平。结果：观察组疾病控制率（DCR）高于对照组，但两组间比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）；观察组客观缓解率（ORR）高于对照组（Plt;0.05）。治疗前，两组Karnofsky功能状态（KPS）评分、CD4+CD25+Treg细胞水平比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，两组KPS评分均高于治疗前，CD4+CD25+Treg细胞水平均低于治疗前，且观察组KPS评分高于对照组，CD4+CD25+Treg细胞水平低于对照组（Plt;0.05）。观察组G1、G2级肺炎和肠炎发生率均低于对照组（Plt;0.05），两组其余不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）。结论：榄香烯口服乳联合PD-1抑制剂治疗晚期食管癌的效果较好，可改善患者生活质量，且安全性高。

【关键词】 榄香烯口服乳 PD-1抑制剂 食管癌

Clinical Efficacy of Elemene Oral Emulsion Combined with PD-1 Inhibitor in the Treatment of Advanced Esophageal Cancer/PU Zhongjian， JIANG Aiping， YANG Fan， WANG Yajun. //Medical Innovation of China， 2025， 22（02）： 0-028

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect and safety of Elemene Oral Emulusion combined with programmed death receptor 1 （PD-1） inhibitor in the treatment of advanced esophageal cancer. Method： A total of 60 patients with advanced esophageal cancer treated in the Oncology Department of Hai’an Hospital of Traditional Chinese Medicine from June 2020 to May 2022 were selected and randomly divided into observation group and control group， with 30 patients in each group. The control group was treated with PD-1 inhibitor， and the observation group was treated with Elemene Oral Emulusion based on the control group. The therapeutic effect， quality of life， adverse reactions and peripheral blood CD4+CD25+ Treg levels were compared between the two groups. Result： The disease control rate （DCR） in the observation group was higher than that in the control group， but there was no significant difference between the two groups （Pgt;0.05）. The objective remission rate （ORR） of observation group was higher than that of control group （Plt;0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in Karnofsky performance status （KPS） score and CD4+CD25+ Treg cell level between the two groups （Pgt;0.05）. After treatment， KPS scores of both groups were higher than those before treatment， CD4+CD25+ Treg cell levels were lower than those before treatment， KPS score of observation group was higher than that in control group， CD4+CD25+ Treg cell level was lower than that in control group （Plt;0.05）. The incidence of G1 and G2 grade pneumonia and enteritis in the observation group were lower than those in the control group （Plt;0.05）， there were no significant differences in the incidence of other adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Elemene Oral Emulusion combined with PD-1 inhibitor is effective in the treatment of advanced esophageal cancer， can improve the quality of life of patients， and has high safety.

[Key words] Elemene Oral Emulusion PD-1 inhibitor Esophageal cancer

First-author's address： Department of Oncology， Hai’an Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hai’an 226600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.02.006

食管癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，我国是食管癌高发国家，每年的食管癌新发病例超过40万例，占全世界50%，这对我国公共卫生事业是巨大的挑战[1]。同时，食管癌发病隐匿，70%的患者发现时大多已是中晚期，失去手术机会，这直接导致其5年生存率仅为10%～20%[2-3]。免疫治疗是近年来抗肿瘤治疗的热点，根据作用靶点，大致分为PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，其中PD-1抑制剂治疗食管癌已被写入多个指南，并获批国家医保报销适应证[4]。但免疫治疗也有不少缺陷，比如部分患者会出现免疫性炎症，治疗效果存在个体差异等等，严重影响疗效和患者依从性。榄香烯口服乳作为非细胞毒性类抗肿瘤药物，具有毒副反应小、使用方便等优势。目前，榄香烯口服乳联合PD-1抑制剂治疗晚期食管癌鲜有报道，本研究将在PD-1抑制剂治疗晚期食管癌的同时联合榄香烯口服乳，观察其疗效，探讨内在机制，以期为临床提供更多的研究数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年6月—2022年5月于海安市中医院肿瘤科就诊的60例晚期食管鳞状细胞癌患者。纳入标准：（1）经胃镜下活检及病理检查明确为食管鳞状细胞癌，按照美国癌症联合委员会癌症分期手册癌症分期标准诊断临床分期为晚期食管癌[5]；（2）至少有1个可测量病灶；（3）年龄51～76岁；（4）预计生存期gt;3个月。排除标准：（1）食管气管瘘；（2）严重放射性肺炎或间质性肺炎；（3）合并影响自主能力的脑转移或患有精神疾病；（4）有活动性的出血或溃疡；（5）有严重的肝肾功能障碍；（6）不同意本研究方案。按照随机数字表法分为观察组、对照组，各30例。本研究经海安市中医院医学伦理委员会批准；受试者知情并同意本研究，签署相关同意书。

1.2 方法

对照组采用PD-1抑制剂治疗：给予信迪利单抗注射液[生产厂家：信达生物制药（苏州）有限公司，批准文号：国药准字S20180016，规格：100 mg（10 mL）/瓶]200 mg静脉滴注，每3周给药1次；或替雷利珠单抗注射液[生产厂家：百济神州（北京）生物科技有限公司，批准文号：国药准字S20190045，规格：100 mg（10 mL）/瓶]200 mg静脉滴注，每3周给药1次。免疫治疗同时予最佳支持治疗。3周为1个疗程，持续5个疗程。

观察组在对照组基础上加用榄香烯口服乳（生产厂家：大连华立金港药业有限公司，批准文号：国药准字H20010338，规格：20 mL︰176 mg），饭前空腹小口吞服，20 mL/次，3次/d，6周为1个疗程，停用2周后重复下1个疗程，持续5个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 近期疗效 治疗5个疗程后复查，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）进行疗效的评价。分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）=（PR+CR）例数/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（PR+CR+SD）例数/总例数×100%。

1.3.2 生活质量 于治疗前后采用Kamofsky功能状态（KPS）评分评估两组的生活质量，总分0～100分；KPS评分升高，提示生活质量改善，KPS评分越低，生活质量越低[6]。

1.3.3 不良反应 根据CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南，将不良反应分为G1、G2、G3、G4共4级，包括肺炎、肝炎、肠炎[7]。

1.3.4 血清CD4+CD25+Treg细胞比例 取患者治疗前后清晨空腹外周静脉血5 mL，采用BD FACSVerse流式细胞仪检测患者CD4+CD25+Treg细胞比例。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，采用字2检验；等级资料采用非参数检验。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

观察组男20例，女10例；年龄53～81岁，平均（61.30±5.72）岁；肝转移6例，肺转移11例，非区域淋巴结转移13例。对照组男18例，女12例；年龄57～80岁，平均（62.20±3.36）岁；肝转移8例，肺转移10例，非区域淋巴结转移12例。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 两组近期疗效比较

观察组DCR高于对照组，但两组间比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）；观察组ORR高于对照组（Plt;0.05）。见表1。

2.3 两组生活质量比较

治疗前，两组KPS评分比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，两组KPS评分均高于治疗前，且观察组高于对照组（Plt;0.01）。见表2。

2.4 两组不良反应发生率比较

观察组G1、G2级肺炎和肠炎发生率均低于对照组（Plt;0.05），两组其余不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）。见表3。

2.5 两组CD4+CD25+Treg细胞水平比较

治疗前，两组CD4+CD25+Treg细胞水平比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，两组CD4+CD25+Treg细胞水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（Plt;0.05）。见表4。

3 讨论

食管癌的发病率和死亡率较高，且呈现逐年上升的趋势[8]。其发病隐匿，多数患者发现时已是中晚期，失去最佳治疗时机[9]。食管癌传统的治疗手段包括手术、放化疗等，近年来，免疫治疗的出现改变了晚期食管癌的治疗模式，提高了患者的临床疗效，延长了生存期，并已成为晚期食管癌一线治疗的新标准[10-12]。尽管免疫治疗给晚期食管癌患者带来了新的希望，但临床中单纯免疫治疗的效果还是受到限制，往往联合化疗、靶向治疗时能更大程度地提高治疗效果，但在免疫治疗基础上做“加法”意味着毒副作用的增加[13]。因此，寻找免疫治疗为基础的新的联合治疗模式具有很好的应用前景。

榄香烯口服乳是姜黄科中药郁金的半萜烯类化合物，在临床中广泛用于晚期食管癌、胃癌的治疗。陶玉华等[14]采用榄香烯口服乳联合SOX方案治疗晚期胃癌，联合治疗能够提高患者的客观缓解率和疾病控制率，降低外周血中肿瘤异常蛋白的表达，且毒副作用没有增加。赵美琴等[15]采用甲磺酸阿帕替尼联合榄香烯口服乳治疗晚期胃癌患者，发现联合治疗能够延长无进展生存时间，提高患者生存质量，不良反应没有增加。石岩等[16]将榄香烯口服乳联合多西他赛和奥沙利铂治疗晚期食管鳞癌，研究显示，化疗联合榄香烯口服乳能够改善患者生活质量，减少不良反应。这些均表明，榄香烯口服乳能够提高化疗、靶向治疗的效果，同时安全性高，不增加不良反应。

本研究采用PD-1抑制剂联合榄香烯口服乳治疗晚期食管癌，观察相关指标变化情况。结果显示，观察组ORR明显高于对照组（Plt;0.05），两组CR、SD、PD及DCR比较均无统计学差异（Pgt;0.05），但观察组DCR较对照组有升高的趋势，提示联合方案能够更好地控制肿瘤生长，减少肿瘤负荷。生活质量改善方面，两组在治疗后KPS评分均高于治疗前（Plt;0.05），且治疗后观察组明显高于对照组（Plt;0.05），表明榄香烯口服乳的参与提高了患者的生活质量。不良反应方面，观察组肺炎G1、G2级及肠炎G1、G2级发生率均明显低于对照组（Plt;0.05），而两组肺炎G3级、肝炎G1～G3级、肠炎G3级发生率比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）。提示榄香烯口服乳不增加不良反应。

恶性肿瘤之所以能无限制生长，其重要的机制是患者体内存在着免疫系统失常，肿瘤细胞能够实现免疫逃逸[17]。近年来，免疫治疗成为抗肿瘤的研究热点，更多的学者加入进来以期通过平衡免疫系统微环境，增强机体抗肿瘤能力[18-19]。

治疗前，两组CD4+CD25+Treg细胞水平持平，差异无统计学意义（Pgt;0.05），治疗后，两组出现不同程度的下降，且观察组低于对照组（Plt;0.05）。Treg细胞是重要的T淋巴细胞亚群，CD4+CD25+Treg细胞是人类新认识的一种免疫调节细胞，越来越多的研究表明，CD4+CD25+Treg细胞参与了机体抑制抗肿瘤的免疫应答过程，维持免疫耐受，促进肿瘤细胞发生免疫逃逸，从而促进多种肿瘤如胃癌、乳腺癌、肺癌的发生发展[20]。李晓霞等[21]回顾分析68例胃癌患者外周血CD4+CD25+Treg细胞表达情况，并与健康体检人群对比，结果显示，胃癌分期越晚，CD4+CD25+Treg细胞比例越高；胃癌恶性程度越高，CD4+CD25+Treg细胞比例越高。李强等[22]的研究也得出类似的结论，同时提出，CD4+CD25+Treg细胞可作为预测胃癌患者预后情况的指标。周弈辰等[23]采用Lewis肺癌细胞种植于小鼠，建立移植肿瘤模型，4周后在小鼠肺组织形成转移肿瘤结节，回输CD4+CD25+Treg细胞后荷瘤小鼠肺组织转移癌结节明显增多，提示CD4+CD25+Treg细胞可促进肺癌的转移。

综上所述，榄香烯口服乳能够提高PD-1抑制剂的疗效，联合PD-1抑制剂能够提高患者的生活质量，且安全性高，其机制可能是下调CD4+CD25+ Treg细胞。

参考文献

[1] CHEN R，DOU L Z，ZHOU J C，et al.Optimal starting age of endoscopic screening for esophageal cancer in China： a multicenter prospective cohort study[J].Cancer Med，2023，12（8）：9988-9998.

[2] ZHU H C，MA X，YE T，et al.Esophageal cancer in China： practice and research in the new era[J].Int J Cancer，2023，152（9）：1741-1751.

[3] MATTIUZZI C，LIPPI G.Current cancer epidemiology[J].

J Epidemiol Glob Health，2019，9（4）：217-222.

[4]张朕钦，马怡晨，孙亚楠，等.食管癌免疫治疗疗效及预后相关生物标志物的研究进展[J].中华肿瘤防治杂志，2023，30（18）：1136-1140.

[5] AMIN M B，EDGE S，GREENE F，et al.2017 AJCC cancer staging manual[J].JAMA，2010，304（15）：1726-1727.

[6]张鑫彤，祁兴顺，郭晓钟.卡氏评分预测肝硬化患者出院后死亡风险[J].临床肝胆病杂志，2017，33（2）：363.

[7]中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织.中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南[M].北京：人民卫生出版社，2021：41-42.

[8]郑玉玲，张亚玲，刘怀民，等.丁香管食通含化丸单用及联合附桂管食通颗粒治疗晚期食管癌的临床研究[J].中国全科医学，2023，26（30）：3765-3771.

[9]朱开元，苏瑜琛，刘智超，等.食管鳞癌内镜黏膜下剥离术后T1b患者再治疗策略分析[J].上海交通大学学报（医学版），2024，44（1）：116-123.

[10]杨雄涛.食管癌综合治疗新进展[J].中国肿瘤临床，2023，50（2）：98-103.

[11]许雨柔，邹宜丰，蔡宁，等.晚期食管癌PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂疗法的Cochrane Meta分析[J].复旦学报（医学版），2023，50（5）：660-669.

[12]孟祥瑞，单争争，关露露，等.2023年ESMO会议食管癌药物治疗进展[J].实用肿瘤杂志，2024，39（1）：6-11.

[13]高麟芮，肖泽芬.食管癌放疗联合免疫治疗作用机制及临床研究进展[J].中华放射肿瘤学杂志，2022，31（5）：462-467.

[14]陶玉华，缪娴，阮纪恺，等.榄香烯口服乳联合SOX方案对晚期胃癌患者外周血TAP水平的影响[J].中国中西医结合消化杂志，2021，29（1）：28-31.

[15]赵美琴，苏新华，杨杰，等.榄香烯口服乳联合甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌的临床观察[J].南通大学学报（医学版），2023，43（5）：430-433.

[16]石岩，王琦，郑锴.榄香烯口服乳联合化疗对晚期食管癌的疗效[J].中国现代医学杂志，2019，29（19）：88-92.

[17]谌伽莉，练慧，黄炎.IMP3蛋白与宫颈癌患者肿瘤微环境中CD8+T免疫细胞浸润的相关性研究[J].中国妇幼保健，2024，39（8）：1505-1509.

[18]孙沛，姜振伟，刘倩.CircRHOT1调节miR-187-3p/SOX4轴对乳腺癌细胞增殖、凋亡和免疫逃逸的影响[J].中国免疫学杂志，2024，40（3）：577-585.

[19]李艳，闫屹，嵇桂娟，等.LRP1B对Lewis细胞增殖、迁移、侵袭及免疫微环境的影响[J].徐州医科大学学报，2024，44（2）：100-105.

[20] PAŞCALĂU A V，CHEREGI C D，MUREŞAN M Ş，et al.

CD4+CD25+ regulatory T-cells role in tumor microenvironment of the squamous cell carcinoma[J].Rom J Morphol Embryol，2021，62（1）：249-253.

[21]李晓霞，高斌成，郭卉，等.胃癌患者血清CA72-4、CEA、CA19-9水平与CD4+CD25+Treg细胞比例的相关性及临床意义[J].检验医学与临床，2023，20（23）：3472-3476.

[22]李强，黄思宇，闵倩，等.B细胞、CD4+CD25+Treg比例与胃癌患者TNM分期、淋巴结转移的关系及对患者生存时间的预测[J].国际检验医学杂志，2022，43（12）：1467-1470.

[23]周奕辰，王金岩.CD4+CD25+Treg细胞在小鼠Lewis肺癌生长及转移中的作用[J].中国免疫学杂志，2019，35（14）：1712-1716.

（收稿日期：2024-05-23） （本文编辑：马娇）