卡瑞利珠单抗结合仑伐替尼用于中晚期肝癌患者的近远期疗效

【摘要】 目的：探究卡瑞利珠单抗结合仑伐替尼用于中晚期肝癌患者的近远期疗效。方法：选取吉安市中心人民医院2022年1月—2023年8月收治的90例中晚期肝癌患者，按1∶1比例原则将患者随机分为对照组（n=45）和观察组（n=45）。对照组予以仑伐替尼，观察组在此基础上予以卡瑞利珠单抗。对比两组肝功能、免疫细胞水平、肿瘤标志物水平、临床疗效等。结果：治疗后，观察组总胆红素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）均低于对照组，白蛋白（albumin，ALB）高于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。治疗后，观察组免疫功能指标[成熟的T淋巴细胞（CD3+）（68.66±5.91）%、辅助性T细胞（CD4+）（45.56±5.19）%、CD4+/CD8+（1.87±0.39）]均高于对照组[（62.13±4.87）%、（38.92±4.35）%、（1.58±0.21）]，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。治疗后，观察组甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）（3.12±0.53）μg/L、血清细胞角质蛋白19抗体（CK19）（83.32±10.25）U/mL均低于对照组的（3.86±0.78）μg/L、（95.20±10.43）U/mL，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。观察组临床总有效率（42.22%）高于对照组（22.22%）（字2=4.121，P=0.042）。结论：中晚期肝癌使用仑伐替尼结合卡瑞利珠单抗治疗，有助于抑制肿瘤生长，改善患者免疫与肝功能，临床疗效显著，值得临床推广。

【关键词】 仑伐替尼 卡瑞利珠单抗 中晚期肝癌 近远期疗效

Short and Long Term Efficacy of Camrelizumab Combined with Lenvatinib in Patients with Intermediate and Advanced Hepatocellular Carcinoma/WANG Hailan， YANG Zhilong. //Medical Innovation of China， 2025， 22（02）： 00-009

[Abstract] Objective： To investigate the short and long term efficacy of Camrelizumab combined with Lenvatinib in patients with intermediate and advanced hepatocellular carcinoma. Method： Ninety patients with intermediate and advanced hepatocellular carcinoma admitted to Ji’an Central People's Hospital from January 2022 to August 2023 were randomly divided into control group （n=45） and observation group （n=45） according to the 1∶1 ratio principle. The control group was treated with Lenvatinib， and the observation group was treated with Camrelizumab on this basis. Liver function， immune cell levels， tumor marker levels and clinical efficacy were compared between the two groups. Result： After treatment， total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT） and international normalized ratio （INR） in the observation group were lower than those in the control group， and albumin （ALB） was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， the immune function indexes [mature T-lymphocytes （CD3+） （68.66±5.91）%， helper T-cells （CD4+） （45.56±5.19）%， CD4+/CD8+ （1.87±0.39）] of the observation group were higher than those of the control group [（62.13±4.87）%， （38.92 ±4.35）%， （1.58±0.21）]， with statistically significant differences （Plt;0.05）. After treatment， alpha-fetoprotein （AFP） （3.12±0.53） μg/L and serum cytokeratin 19 antibody （CK19） （83.32±10.25） U/mL in the observation group were lower than those in the control group [（3.86±0.78） μg/L and （95.20±10.43） U/mL]， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The total efficiency of observation group （42.22%） was higher than that of control group （22.22%） （字2=4.121， P=0.042）. Conclusion： The use of Lenvatinib combined with Camrelizumab in the treatment of intermediate and advanced hepatocellular carcinoma can help inhibit tumor growth， improve immune and liver function of patients， and has significant clinical efficacy， which is worth clinical promotion.

[Key words] Lenvatinib Camrelizumab Intermediate and advanced hepatocellular carcinoma Short and long term therapeutic effects

First-author's address： Oncology Department， Ji’an Central People's Hospital， Ji’an 343000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.02.002

肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，它又分为原发性肝癌和继发性肝癌，继发性肝癌是指除肝脏外的其他脏器的恶性肿瘤，转移至肝脏[1]。据统计，2020年我国新发病例约41万为肝癌，在所有癌症发病率中位列第五，肝癌患者的五年生存率仅有12.1%，中晚期肝癌患者的自然生存期仅为3～4个月[2]。临床上80%的肝癌患者就诊的时候已经属于中晚期，这与肝癌的起病非常隐匿有关[3]。外科手术切除是治愈肝癌的唯一方法，尤其是对于小肝癌即5 cm以内的肝癌，术后五年治愈率可达80%，十年治愈率可达50%。但中晚期肝癌的患者往往丧失了手术切除癌灶的机会，以全身性、系统性的抗肿瘤治疗为主[4]。仑伐替尼是一种靶向药物，为不可切除的中晚期肝癌患者的一线治疗药物，能够抑制肿瘤细胞的生长，但单一使用该药物易产生耐药性，因此联合用药成为临床新趋势。卡瑞利珠单抗是一种免疫检查点抑制剂，即PD-1抑制剂，目前广泛用于肺癌、肝癌。现阶段临床上对于仑伐替尼结合卡瑞利珠单抗用于治疗中晚期肝癌的报道较少，临床效果不明确。基于此，本文选取吉安市中心人民医院2022年1月—2023年8月收治的90例中晚期肝癌患者，进行以下分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2022年1月—2023年8月收治的90例中晚期肝癌患者，纳入标准：符合文献[5]《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015年版）》中晚期肝癌诊断标准；经影像学检查，肝癌肿瘤直径gt;3 cm。排除标准：合并其他恶性肿瘤；无法耐受相关检查；自身免疫性疾病；对试验药物存在过敏反应。按1︰1比例原则将患者随机分为对照组（n=45）和观察组（n=45）。该研究经本院医学伦理委员会审批，患者或者患者家属知情同意本研究，均签署知情同意书。

1.2 方法

对照组予以仑伐替尼。口服仑伐替尼（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20213600，规格：4 mg*30粒），8 mg/次，1次/d，直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。观察组在此基础上予以卡瑞利珠单抗。静脉滴注卡瑞利珠单抗（生产厂家：苏州盛迪亚生物医药有限公司，批准文号：国药准字S20190027，规格：200 mg/瓶），3 mg/kg，1次60 min，每3周进行1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。

1.3 观察指标及评价标准

（1）肝功能。治疗前和治疗结束后1周，采集肘静脉血5 mL，先抗凝后行离心处理，分离血浆、血清，使用全自动生化分析仪（武汉市深康医疗器械有限公司，型号：GF-2280）对丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、白蛋白（albumin，ALB）进行检测，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）=凝血酶原时间/正常对照凝血酶原时间×国际敏感指数。（2）免疫细胞水平。治疗前和治疗结束后1周，采集两组的空腹外周静脉血，EDTA-K2抗凝管，2～3 mL，轻摇混匀。条件：全血4 ℃冰箱保存，以待检测。用流式细胞仪（美国Backman公司，DxFlex），对成熟的T淋巴细胞（CD3+）、辅助性T细胞（CD4+）、细胞毒性T细胞（CD8+）的表达水平进行测定。（3）肿瘤标志物水平。治疗前和治疗结束后1周，抽取静脉血，5 mL，先抗凝后行离心处理，分离血清，10 min后取血清。使用全自动化学发光测定仪（型号：XPT SIMENS型，美国西门子医学诊断股份有限公司）对甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、血清细胞角质蛋白19抗体（CK19）进行检测。（4）临床疗效。治疗结束后1周对临床疗效进行评价。完全缓解：病灶均消失（持续≥4周）；部分缓解：肿瘤最长径总和缩小30%以上，持续≥4周；稳定：肿瘤最长径总和减少0～30%或增大lt;20%；疾病进展：无改善或出现新病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。（5）对6个月生存情况进行记录，6个月生存率=生存例数/总例数×100%。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0版本统计学软件，计数资料以率（%）表示，组间比较采用字2检验，全部计量资料均经正态性检验，符合正态分布的计量资料采用（x±s）表示，组间用独立样本t检验，组内用配对t检验，以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料对比

对照组男女比例21︰24，45岁≤年龄≤73岁，平均（59.12±6.24）岁，临床分期：Ⅱa期10例、Ⅱb期24例、Ⅲa期11例；观察组男女比例22︰23，44岁≤年龄≤74岁，平均（59.16±6.20）岁，临床分期：Ⅱa期12例、Ⅱb期23例、Ⅲa期10例。

组间上述基线资料对比，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）。

2.2 两组患者治疗前后肝功能相关生化指标对比

治疗前，两组肝功能相关生化指标对比，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，观察组TBIL、ALT、INR均低于对照组，ALB高于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。见表1。

2.3 两组患者治疗前后免疫细胞水平对比

治疗前，两组免疫细胞水平对比，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，两组免疫细胞水平均上升，且观察组均更明显，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。见表2。

2.4 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平对比

治疗前，两组肿瘤标志物水平对比，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，两组肿瘤标志物水平均下降，且观察组均下降更明显，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。见表3。

2.5 两组患者临床疗效及6个月生存率对比

观察组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05），两组6个月生存率对比，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。见表4。

3 讨论

肝癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤之一，它具有恶性程度高、死亡率高等特点，被称为“杀手之王”。有报道，我国每年新发肝癌人数占全球的45.3%，但其死亡率却高居第2位，主要原因是肝癌起病隐匿，早期无明显的不适，患者不易察觉，往往等出现症状的时候大多数已达到中晚期，失去了早期根治的机会[6]。转化治疗则是中晚期肝癌患者获得根治性机会，并取得长期生存的重要途径。药物治疗是中晚期肝癌治疗中不可或缺的手段，其中靶向药物治疗占据重要地位。

本研究结果显示，治疗后，观察组肝功能优于对照组，AFP、血清CK19均低于对照组（Plt;0.05）。说明卡瑞利珠单抗结合仑伐替尼可改善患者肝功能，抑制肿瘤因子。仑伐替尼为第三代抗肿瘤血管生成的靶向药物，可以抑制成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体等激酶，使抗肿瘤血管生成及血管再正常化，达到控制肿瘤生长的目的[7-8]。虽然仑伐替尼是一种有效的靶向药，但经过一段时间后，肿瘤可能会对该药产生耐药，进而使疾病进展[9-10]。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的人源化细胞程序性死亡1（PD-1）单克隆抗体，可与人PD-1受体结合并阻断PD-1/PD-L1信号通路，而肝癌患者的肿瘤组织常存在PD-L1过表达，此时使用该药物通过阻断PD-1/PD-L1信号传导通路，恢复机体免疫系统的抗肿瘤能力[11-12]。因此通过仑伐替尼结合卡瑞利珠单抗可发挥抗肿瘤作用，避免进一步加重肝功能恶化[13-14]。

本研究结果显示，治疗后，观察组免疫功能指标（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）均高于对照组（Plt;0.05）。说明卡瑞利珠单抗结合仑伐替尼有助于改善患者免疫功能。免疫力衰退是肿瘤发生的根本原因，患者机体免疫力也是决定中晚期肝癌生存期的重要因素[15-16]。仑伐替尼能够多重抑制血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、网织红细胞（RET）等通路，具有抗肿瘤血管生成及血管再正常化的功效，可以促进T细胞的发育和成熟，提高免疫细胞的活性，同时调节免疫微环境卡瑞利珠单抗可以通过激活机体的免疫系统，促进T淋巴细胞增殖和分化，从而提高机体免疫力，有利于抵抗疾病[17-18]。卡瑞利珠单抗不仅可以增强抗肿瘤免疫反应，还可以调节免疫微环境，减少免疫抑制细胞的活性，改善肿瘤周围的免疫环境[19-21]。卡瑞利珠单抗属于免疫治疗的药物，仑伐替尼属于抗血管生成的靶向药物，两者联合使用有互相协同增效的作用。因此本研究结果显示，观察组6个月生存率（95.56%）高于对照组（86.67%）（字2=1.235，P=0.266）。

综上所述，中晚期肝癌使用卡瑞利珠单抗结合仑伐替尼治疗，有助于抑制肿瘤生长，改善患者免疫与肝功能，临床疗效显著，值得临床推广。但本研究也存在一定的不足，如选取样本的科学性和研究样本数量不足、典型性不足、研究时间过短等，未来研究中可不断改进、完善研究方法，进一步规避不足。

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（收稿日期：2024-09-04） （本文编辑：占汇娟）