维生素D治疗全面性发育迟缓患儿的临床疗效研究

【摘要】 背景 除了某些有明确病因的代谢性疾病导致的全面性发育迟缓（GDD），康复治疗是GDD的主要治疗方式；维生素D通过影响神经营养因子在调节神经细胞的发育和分化方面发挥着重要的神经保护作用；但目前关于补充维生素D对GDD患儿临床疗效的研究开展较少。目的 探讨补充不同剂量的维生素D对GDD患儿康复治疗的临床效果。方法 于2020年9月—2022年6月选取在郑州大学第三附属医院康复医学科首次住院就诊的120例GDD患儿为研究对象，采用随机区组化的方法将其分为常规组（38例）、400 U组（37例）和1 200 U组（35例）。常规组仅进行常规康复治疗；400 U组在常规康复治疗的基础上给予口服400 U/d维生素D；1 200 U组在常规康复训练的基础上给予口服1 200 U/d维生素D。收集3组患儿的性别、就诊年龄等基本资料；于入院时（治疗前）及第3个疗程末（治疗后）行血清25羟维生素D［25（OH）D］水平检测和Gesell发育量表评估［评估适应能力、大运动能力、精细运动能力、语言能力和社交能力5个能区的发育商（DQ）］；记录发生在患儿住院期间不良事件的次数，并对上述资料进行分析比较。结果 3组患儿性别、居住地、出生季节、分娩方式、就诊年龄、出生体质量、出生胎龄、主要就诊原因比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）。治疗前，3组患儿25（OH）D水平、Gesell量表各能区DQ值比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，1 200 U组患儿血25（OH）D水平、Gesell量表大运动能力、精细运动能力、语言能力DQ值高于常规组（Plt;0.05）。第1、2疗程期间，3组患儿不良事件发生率比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）；第3疗程期间，1 200 U组患儿不良事件发生率低于常规组及400 U组（Plt;0.05）。结论 补充1 200 U

维生素D对GDD患儿的康复疗效有益，且能减少康复期间不良事件的发生率。

【关键词】 儿童发育障碍，广泛性；全面性发育迟缓；维生素D；Gesell量表；不良事件；康复治疗；神经保护

【中图分类号】 R 725.9 【文献标识码】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0730

Clinical Effect of Vitamin D on Children with Global Developmental Delay

NIU Guohui1，2，3*，XIE Jiayang4，ZHU Dengna1，2，3，CUI Bo1，2，3，ZHAO Huiling1，2，3，WANG Mingmei1，2，3，

FENG Huanhuan1，2，3，ZHANG Mengmeng1，LI Tingting1

1.Department of Rehabilitation Medicine，the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

2.Henan Pediatric Clinical Research Center，Zhengzhou 450052，China

3.Henan Key Laboratory of Child Brain Injury，Zhengzhou 450052，China

4.Department of Pediatric Neurology，the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

*Corresponding author：NIU Guohui，Chief physician；E-mail：niuguohui@yeah.net

【Abstract】 Background Except for global developmental delay（GDD）caused by certain metabolic diseases with clear causes，rehabilitation treatment is the main treatment for GDD. Vitamin D plays an important neuroprotective role in regulating the development and differentiation of nerve cells by affecting neurotrophic factors；however，there is no study on the clinical effect of vitamin D supplementation on children with GDD. Objective To explore the clinical effects of vitamin D supplementation at different doses on the rehabilitation of children with GDD. Methods A total of 110 children with GDD who were hospitalized for the first time in the Department of Rehabilitation of the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University from September 2020 to June 2022 were selected as the study subjects and divided into the conventional group（n=38），400 U

group（n=37）and 1 200 U group（n=35）using a randomized block grouping method. The conventional group only received conventional rehabilitation；400 U/d of vitamin D was given orally on the basis of conventional rehabilitation to the 400 U group；1 200 U/d of vitamin D was given orally on the basis of conventional rehabilitation to the 1 200 U group. Basic data such as sex and age at consultation were collected from the children in the 3 groups；serum 25-hydroxyvitamin D ［25（OH）D］ level and the score of Gesell scale for developmental quotient（DQ）in 5 functional areas of adaptive ability，gross motor ability，fine motor ability，linguistic competence，and social competence were measured at the time of admission and at the end of 3 courses of rehabilitation. The number of adverse events during the hospitalization of the children and the incidence of adverse events were recorded，and the above data were analyzed and compared. Results The comparison of the 3 groups of children in sex，place of residence，season of birth，mode of delivery，age of consultation，birth body mass，birth gestational age，and main reason for consultation showed no statistically significant difference（Pgt;0.05）. Before treatment，there was no statistically significant difference in 25（OH）D level and DQ value of each functional area of Gesell scale among the 3 groups of children（Pgt;0.05）. After treatment，children in the 1 200 U group had higher blood 25（OH）D levels，Gesell scale DQ values for gross motor ability，fine motor ability，and linguistic competence than those in the conventional group（Plt;0.05）. During the first and second course of rehabilitation，the incidence of adverse events in the 3 groups of children showed no statistically significant difference（Pgt;0.05）；in the third course of rehabilitation，the incidence of adverse events in the 1 200 U group was significantly lower than that in the conventional group. Conclusion Supplementation with 1 200 U of vitamin D is beneficial to the rehabilitation outcome of children with GDD and reduces the incidence of adverse events during rehabilitation.

【Key words】 Child development disorders，pervasive；Global developmental delay；Vitamin D；Gesell scale；Adverse events；Rehabilitation treatment；Neuroprotection

全面性发育迟缓（global developmental delay，GDD）

是指儿童在≥2个发育里程碑（粗大或精细运动、语言、认知、社交和社会适应能力）没有达到预期的发育标志，且因年龄太小无法接受系统性智力功能测试；GDD的诊断主要是指5岁以下的儿童［1-2］。5岁以上即诊断为智力障碍（intellectual disabilities，ID），一些轻度GDD患儿经过对症支持治疗后，可能恢复正常的发育标准［3］。GDD在全世界人群中的发病率为1%～3%，其原因可能与遗传和中枢神经系统发育异常有关［4］。除了某些有明确病因的代谢性疾病导致的GDD可以采用药物或特殊饮食治疗，GDD的主要治疗方式是康复治疗［5］。但是目前针对GDD的康复治疗方法疗效有限，需要探索其他的治疗方法来提高疗效。

研究表明神经发育障碍性疾病的发生除了与已知的环境和遗传因素有关以外，还可能与维生素D缺乏或不足引起的脑功能异常和神经功能异常相关［6-7］。维生素D在调节神经细胞的发育和分化方面发挥着重要的神经保护作用［8］；还有助于突触可塑性、神经保护和多巴胺能系统的生理功能，以及神经回路的连接［9-10］。维生素D缺乏可能与注意力缺陷多动障碍、孤独症谱系障碍、认知功能障碍等神经发育障碍性疾病有关［11］。GDD作为儿童时期常见的一种神经发育障碍性疾病，补充维生素D是否对康复治疗有益尚不明确。本研究探讨补充不同剂量的维生素D对GDD患儿康复治疗的临床效果，为GDD患儿的康复治疗提供新的诊疗思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组

于2020年9月—2022年6月选取在郑州大学第三附属医院康复医学科首次住院就诊的120例GDD患儿为研究对象。纳入标准：（1）患儿均符合GDD的诊断标准［1］；（2）年龄2～5岁；（3）监护人知情同意并签署知情同意书，愿意配合治疗及完成相关检查。排除标准：（1）发热、抽搐、呕吐或腹泻等疾病活动期；（2）1个月内补充过大剂量的维生素D或含维生素D的药物；（3）严重的肝肾功能障碍或其他可导致维生素D代谢障碍疾病；（4）遗传代谢病、脑白质病等进行性疾病。本研究已获得郑州大学第三附属医院伦理委员会审准（批准文号：2022-062-01）。

采用随机区组化的方法将患儿分为3组：常规组、400 U组和1 200 U组，每组各40例。常规组中因未按计划复查相关指标剔除2例；400 U组因未按计划复查相关指标剔除2例，康复治疗未满3个疗程剔除1例；1 200 U组中口服维生素D不耐受（腹泻）剔除1例，未按计划复查相关指标剔除1例，康复治疗未满3个疗程剔除3例；最终纳入研究110例，其中常规组38例、400 U组37例、1 200 U组35例。

1.2 数据收集

收集3组患儿的就诊年龄、性别、出生季节、居住地、分娩方式、出生体质量、出生胎龄、主要就诊原因等基本资料；于入院时（治疗前）及第3个疗程末（治疗后）行血25羟维生素D［25（OH）D］水平检测和Gesell发育量表评估，记录患儿住院期间发生的不良事件（上、下呼吸道感染，呕吐，腹泻等）的次数及不良事件发生率（不良事件次数/总人数）。

25（OH）D水平的检测是抽取空腹静脉血后采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）检测。Gesell发育量表评估是在患儿第一次入院时由接受过专业培训的儿科医生或康复治疗师按照Gesell发育量表中文修订版（北京市儿童医院保健所修订）［12］进行评估。评估环境要求一人一室，室内光线充足且患儿精神状态能良好配合完成测评。评估适应能力、大运动能力、精细运动能力、语言能力和社交能力5个能区的发育商（developmental quotient，DQ），量表一共包括512个具体项目。测试结果分为6个等级：DQgt;85为正常；76≤DQ≤85为边缘状态；55≤DQ≤75为轻度发育迟缓；40≤DQ≤54为中度发育迟缓；25≤DQ≤39为重度发育迟缓；DQlt;25为极重度发育迟缓［2，12］。

1.3 干预方法

3组患儿入组后均针对落后的能区给予相应的常规康复治疗（运动疗法、作业疗法、语言训练等治疗，每项治疗1次/d，30 min/次，6次/周，3周为1个疗程，每个疗程结束后休息1周再开始下一疗程）。常规组仅进行常规康复治疗；400 U组在常规康复治疗的基础上给予口服400 U/d维生素D；1 200 U组在常规康复训练的基础上给予口服1 200 U/d维生素D。维生素D剂型为维生素D3滴剂胶囊型［国药控股星鲨制药（厦门）有限公司，维生素D 3 400 U/粒］。

1.4 统计学方法

采用Excel软件建立数据库，使用SPSS 21.0统计学软件完成数据分析；符合正态分布的计量资料用（x-±s）表示，多组间的比较采用单因素方差分析，有统计学差异时再用最小显著性差异法（least significant difference，LSD）（符合方差齐性）进行两两比较；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验；计数资料以例（%）表示，多组间比较采用χ2检验，有统计学差异时用Bonferroni法行组间的两两比较。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

纳入符合条件的110例患儿中常规组中男30例（78.9%），中位就诊年龄3.1（2.4，3.6）岁，主要的就诊原因是语言发育迟缓［18例（47.4%）］；400 U组中男29例（78.4%），中位就诊年龄3.0（2.2，3.5）岁，主要的就诊原因是语言发育迟缓［20例（54.1%）］；1 200 U组中男23例（65.7%），中位就诊年龄2.9（2.2，3.7）岁，主要的就诊原因是语言发育迟缓［15例（42.9%）］。3组患儿性别、居住地、出生季节、分娩方式、就诊年龄、出生体质量、出生胎龄、主要就诊原因比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05），见表1。

2.2 3组患儿治疗前、后25（OH）D水平比较

治疗前，3组患儿血25（OH）D水平比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。治疗后，3组患儿血25（OH）D水平比较，差异有统计学意义（Plt;0.05）；其中1 200 U组患儿血25（OH）D水平高于常规组，差异有统计学意义（t=3.542，P=0.010），见表2。

表2 3组患儿治疗前后血25（OH）D水平比较（x-±s，nmol/L）

Table 2 Comparison of serum 25（OH）D levels among three groups of children before and after treatment

组别 例数 治疗前 治疗后

常规组 38 80.16±15.58 77.81±14.78

400 U组 37 80.83±19.27 80.77±16.11

1 200 U组 35 80.88±18.19 87.12±14.38a

F值 0.019 3.573

P值 0.981 0.031

注：a表示与常规组比较Plt;0.05。

2.3 3组患儿治疗前、后Gesell量表中各能区DQ值比较

治疗前，3组患儿Gesell量表各能区DQ值比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）。治疗后，3组患儿Gesell量表适应能力、社交能力DQ值比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）；3组患儿Gesell量表大运动能力、精细运动能力、语言能力DQ值比较，差异有统计学意义（Plt;0.05）；其中1 200 U组患儿大运动能力、精细运动能力DQ值高于常规组及400 U组，1 200 U组患儿语言能力DQ值高于常规组，差异有统计学意义（Plt;0.05），见表3。

2.4 3组患儿治疗期间不良事件发生率比较

第1疗程期间，3组患儿不良事件发生率比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。第2疗程期间，3组患儿不良事件发生率比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。第3疗程期间，3组患儿不良事件发生率比较，差异有统计学意义（Plt;0.05）；其中1 200 U组患儿不良事件发生率低于常规组及400 U组，差异有统计学意义（Plt;0.05），见表4。

表4 3组患儿治疗期间不良事件发生率比较［例（%）］

Table 4 Comparison of the incidence of adverse events among the three groups during rehabilitation

组别 例数 第1疗程 第2疗程 第3疗程

常规组 38 14（36.8） 13（34.2） 14（36.8）

400 U组 37 15（40.5） 13（35.1） 13（35.1）

1 200 U组 35 13（37.1） 10（28.6） 4（11.4）ab

χ2值 0.132 0.410 7.146

P值 0.936 0.815 0.028

注：a表示与常规组比较Plt;0.05，b表示与400 U组比较Plt;0.05。

3 讨论

GDD目前可知的致病因素包括宫内发育不良、遗传因素、围产期缺氧窒息、毒素暴露、脑发育不良等，但仍有大量患儿无法找到确切病因［3］。既往研究表明GDD/ID患儿的平均终生医疗成本约为100万美元［13］。由于GDD患儿大多于婴幼儿期就诊，脑的可塑性较强，脑发育障碍和脑损伤也仅处于初级阶段，其所表现的异常运动和姿势尚未固定化；若此时对患儿进行科学干预，可有效抑制患儿异常发育，促进其正常发育及心理、生理、神经的健康发展［14］。近年来有越来越多的研究关注维生素D在神经系统的功能、抗感染、运动等方面的骨骼外作用［15］。本研究发现经过3个疗程的补充不同剂量的维生素D联合康复治疗3组患儿在大运动能力、精细运动能力、语言能力和不良事件发生率方面具有统计学差异，组间比较后证实了补充1 200 U的维生素D可以在改善神经系统的功能、抗感染等方面发挥骨骼外作用。

朱行美等［16］的一项关于GDD患儿维生素D水平的研究表明超过50%的GDD患儿维生素D水平不足或缺乏，而本研究纳入的110例GDD患儿中大部分血25（OH）D水平充足，可能的原因是地域原因引起的日照时长差异、维生素D强化食品的普及、医务人员及普通群众对补充维生素D重要性的认识加深。从统计描述的角度来看，本研究中3组患儿经过不同剂量的维生素D干预3个月后，未补充维生素D的患儿体内维生素D水平较入组前减低，补充400 U的患儿维生素D水平较入组前基本不变，而补充1 200 U的患儿维生素D水平较前增高，但均无统计学差异，可能与本研究随访时间较短有关。这也提示2岁以上儿童有必要每天补充维生素D，且400 U的维生素D可以维持体内的维生素D水平［17］，1 200 U可以提高体内维生素D水平。与预期的结果相似，经过3个月的治疗后发现维生素D辅助康复治疗比单纯康复治疗能使GDD患儿获得更佳的治疗效果，且剂量越高效果越明显；尤其是在患儿的大运动能力、精细运动能力及语言能力方面补充1 200 U

维生素D的GDD患儿DQ值明显高于未补充维生素D的患儿。补充1 200 U维生素D的GDD患儿在第3个疗程时不良事件发生率（11.4%）亦明显低于未补充及低剂量的GDD患儿（36.8%、35.1%），这与维生素D在抗炎中的作用相呼应，可能的分子基础是巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞中有高水平的维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）［18］。

运动系统是语言系统和社交系统等的发育基础，临床常见的对运动系统发育造成影响的因素有遗传、疾病及环境因素等［19］。运动发育迟缓指运动发育里程碑明显落后，早期的诊断和康复治疗可极大提升该类儿童的生活质量及减轻残疾程度［20］。目前针对运动发育迟缓的康复治疗仍然是以运动疗法为主的综合康复疗法为主。关于维生素D在运动发育中的作用，JANBEK等［21］的一项系统评价发现母亲妊娠期间的维生素D水平与幼童的语言和运动技能有关，这种关联持续到青春期，且不依赖于妊娠期间维生素D的暴露时间。在运动中的作用可能是维生素D与肌肉中的VDR相结合，促进蛋白质和肌肉细胞的生长，改善肌肉的力量及功能，减少跌倒等事件的发生，有助于GDD患儿大运动的发育［22］。BISCHOF等［23］的研究也表明肌纤维母细胞，尤其是Ⅱ型肌纤维是肌肉组织再生的主要肌纤维，肌纤维母细胞内含有大量的VDR，可接受维生素D信号，从而促进肌肉蛋白质合成，增加Ⅱ型肌纤维的数量，使肌纤维增厚，增强肌肉力量。儿童的生长发育是一个序贯性的过程，粗大动作发育先于精细动作发育，良好的姿势控制是精细运动发育的前提，故良好的粗大运动发育与精细运动也密切相关，这也可能是本研究中补充1 200 U维生素D患儿经过康复后精细运动能力有明显进步的原因。

3岁以内是语言发育的关键时期，在此期间内影响语言发育的因素也很多，从先天因素到后天因素共涉及遗传因素、疾病影响、家庭环境、语言环境、饮食结构等多个方面［24-25］。语言发育迟缓在学龄前的儿童的发生率较高，主要指患儿语言能力远不能达到和其年龄相适应的水平。有研究表明我国3岁儿童语言发育迟缓发生率超过4%，而GDD/ID是最常见的原因［26］。至于维生素D与语言发育的联系，2017年GOULD等［27］的一项维生素D水平与儿童神经发育的前瞻性研究已经发现脐带血中维生素D与儿童早期语言发展呈正相关。CHEN等［28］的一项关于母孕期血维生素D水平与2岁时儿童语言发育相关性的大型前瞻性研究也发现母孕期维生素D水平与语言测评得分呈正相关。也有动物研究表明产前维生素D缺乏会导致调控胎鼠大脑形态和与神经元存活、语言和语言发育以及多巴胺合成相关的基因的表达减少［29］。GDD患儿语言的发育与认知功能也密不可分，既往研究已证实维生素D对认知功能的益处［6］。本研究中补充1 200 U维生素D的患儿康复后语言发育明显高于常规组的患儿与之相呼应。

近年来有不少研究认为维生素D作为核心调控因子参与机体抵抗感染。在人类的固有免疫系统和天然黏膜屏障功能中，活性的维生素D能够触发机体抗微生物信号通路，通过提高机体的细胞免疫功能，对抗和抑制细菌、病毒和真菌等各种微生物引发的感染［30-31］。有研究发现巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞中有高水平的VDR［18］。也有研究表明维生素D可以提高机体内源性抗菌肽水平［32］。L BISHOP等［33］的一篇关于维生素D功能的文章也说明维生素D的免疫调节功能是最广为人知的骨骼外作用。因此维生素D对各种病原体尤其是呼吸道病原体有保护作用［30，34］。维生素D无论是通过提高机体的细胞免疫功能还是通过机体内源性抗菌肽水平，均可能减少呼吸道和消化道感染的概率，这也能解释为何本研究中补充1 200 U维生素D的GDD患儿在第3个康复疗程不良事件发生率低于未补充维生素D的患儿。

综上，GDD患儿补充大剂量维生素D治疗后的血维生素D水平较治疗前升高；补充维生素D在GDD患儿的大运动、精细运动、语言方面有积极作用，且呈剂量依赖性；补充较高剂量的维生素D对减少GDD患儿住院期间罹患呼吸道感染的不良事件也有积极作用。本研究仍存在许多不足与需改进之处，如本研究系单中心研究，纳入患儿数相对较少，未考虑到患儿饮食中维生素D的含量及未能把季节对维生素D的影响考虑进去，且因分组较少不能说明GDD患儿康复时补充维生素D的最佳剂量等，后续还需要更多设计更严谨的研究来解决这些问题。

作者贡献：牛国辉负责研究设计、指导，论文撰写，经费支持，对论文负责；谢加阳负责研究设计、实施，数据采集，数据整理及统计分析，参与文章撰写；朱登纳、崔博、赵会玲、王明梅负责研究指导，论文修改；冯欢欢、张萌萌、李停停负责数据采集、整理。

本文无利益冲突。

参考文献

DECKER K. Diagnostic and statistical manual of mental disorders dsm 5 5th edition［M］. American Psychiatric Pub，2016.

牛国辉，李停停，朱登纳，等. 不同性别儿童全面性发育迟缓的临床特征研究［J］. 中国全科医学，2023，26（26）：3276-3281. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0844.

中华医学会儿科学分会神经学组，中国医师协会神经内科分会儿童神经疾病专业委员会. 儿童智力障碍或全面发育迟缓病因诊断策略专家共识［J］. 中华儿科杂志，2018，56（11）：806-810.

CHOO Y Y，AGARWAL P，HOW C H，et al. Developmental delay：identification and management at primary care level［J］. Singapore Med J，2019，60（3）：119-123. DOI：10.11622/smedj.2019025.

PEACOCK-CHAMBERS E，IVY K，BAIR-MERRITT M. Primary care interventions for early childhood development：a systematic review［J］. Pediatrics，2017，140（6）：e20171661. DOI：10.1542/peds.2017-1661.

GÁLL Z，SZÉKELY O. Role of vitamin D in cognitive dysfunction：new molecular concepts and discrepancies between animal and human findings［J］. Nutrients，2021，13（11）：3672. DOI：10.3390/nu13113672.

ŁUKASZYK E，BIEŃ-BARKOWSKA K，BIEŃ B. Cognitive functioning of geriatric patients：is hypovitaminosis D the next marker of cognitive dysfunction and dementia？［J］. Nutrients，2018，

10（8）：1104. DOI：10.3390/nu10081104.

CUI X Y，EYLES D W. Vitamin D and the central nervous system：causative and preventative mechanisms in brain disorders［J］. Nutrients，2022，14（20）：4353. DOI：10.3390/nu14204353.

BIVONA G，GAMBINO C M，IACOLINO G，et al. Vitamin D and the nervous system［J］. Neurol Res，2019，41（9）：827-835. DOI：10.1080/01616412.2019.1622872.

MAYNE P E，BURNE T H J. Vitamin D in synaptic plasticity，cognitive function，and neuropsychiatric illness［J］. Trends Neurosci，2019，42（4）：293-306. DOI：10.1016/j.tins.2019.01.003.

张成惠. 维生素D与儿童神经精神系统疾病的研究进展［J］. 国际儿科学杂志，2017，44（1）：47-51. DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2017.01.012.

孔娟，梁少珍，陈海凤，等. 出生早期体重增长速率对早产儿矫正12月龄时神经发育的影响［J］. 中国当代儿科杂志，2021，23（3）：236-241. DOI：10.7499/j.issn.1008-8830.2010108.

MITHYANTHA R，KNEEN R，MCCANN E，et al. Current evidence-based recommendations on investigating children with global developmental delay［J］. Arch Dis Child，2017，102（11）：1071-1076. DOI：10.1136/archdischild-2016-311271.

MCMANUS B M，RICHARDSON Z，SCHENKMAN M，et al. Child characteristics and early intervention referral and receipt of services：a retrospective cohort study［J］. BMC Pediatr，2020，20（1）：84. DOI：10.1186/s12887-020-1965-x.

BOUILLON R，MARCOCCI C，CARMELIET G，et al. Skeletal and extraskeletal actions of vitamin D：current evidence and outstanding questions［J］. Endocr Rev，2019，40（4）：1109-1151. DOI：10.1210/er.2018-00126.

朱行美，徐其忠，黄翠凤，等. 全面发育迟缓患儿维生素D营养状况研究［J］. 检验医学与临床，2021，18（6）：813-815. DOI：10.3969/j.issn.1672-9455.2021.06.026.

中华医学会儿科学分会儿童保健学组，中华儿科杂志编辑委员会. 中国儿童维生素D营养相关临床问题实践指南［J］. 中华儿科杂志，2022，60（5）：387-394. DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20211230-01092.

PLUDOWSKI P，HOLICK M F，GRANT W B，et al. Vitamin D supplementation guidelines［J］. J Steroid Biochem Mol Biol，2018，175：125-135. DOI：10.1016/j.jsbmb.2017.01.021.

盘舒娅，李准，杨森焙，等. 出生体质量、胎龄与孤独症儿童大运动发育的相关性［J］. 中华行为医学与脑科学杂志，2019，28（8）：678-683. DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-6554.2019.08.002.

许晶莉，范艳萍，高晶. 感知觉训练对运动发育迟缓患儿的疗效［J］. 中华实用儿科临床杂志，2017，32（13）：1032-1033. DOI：10.3760/j.issn.2095-428X.2017.13.019.

JANBEK J，SPECHT I O，HEITMANN B L. Associations between vitamin D status in pregnancy and offspring neurodevelopment：a systematic literature review［J］. Nutr Rev，2019，77（5）：330-349. DOI：10.1093/nutrit/nuy071.

ZHANG S C，MILLER D D，LI W. Non-musculoskeletal benefits of vitamin D beyond the musculoskeletal system［J］. Int J Mol Sci，2021，22（4）：2128. DOI：10.3390/ijms22042128.

BISCHOF F，BASU D，PETTIFOR J M. Pathological long-bone fractures in residents with cerebral palsy in a long-term care facility in South Africa［J］. Dev Med Child Neurol，2002，44（2）：119-122. DOI：10.1017/s0012162201001773.

VANDORMAEL C，SCHOENHALS L，HÜPPI P S，et al. Language in preterm born children：atypical development and effects of early interventions on neuroplasticity［J］. Neural Plast，2019，2019：6873270. DOI：10.1155/2019/6873270.

申夏惠，曹爱华，李沙沙，等. 语言发育迟缓儿童的影响因素及综合干预疗效研究［J］. 中国儿童保健杂志，2018，26（12）：1375-1379. DOI：10.11852/zgetbjzz2018-1007.

姜艳. 儿童语言发育迟缓相关因素［J］. 国际医药卫生导报，2020，26（2）：166-169.

GOULD J F，ANDERSON A J，YELLAND L N，et al. Association of cord blood vitamin D with early childhood growth and neurodevelopment［J］. J Paediatr Child Health，2017，53（1）：75-83. DOI：10.1111/jpc.13308.

CHEN Y H，LIU Z B，MA L，et al. Gestational vitamin D deficiency causes placental insufficiency and fetal intrauterine growth restriction partially through inducing placental inflammation［J］. J Steroid Biochem Mol Biol，2020，203：105733. DOI：10.1016/j.jsbmb.2020.105733.

HAWES J E，TESIC D，WHITEHOUSE A J，et al. Maternal vitamin D deficiency alters fetal brain development in the BALB/c mouse［J］. Behav Brain Res，2015，286：192-200. DOI：10.1016/j.bbr.2015.03.008.

张磊，董砚虎. 维生素D抗感染机制研究进展［J］. 中华内分泌代谢杂志，2021，37（2）：168-171. DOI：10.3760/cma.j.cn311282-20200415-00280.

ISMAILOVA A，WHITE J H. Vitamin D，infections and immunity［J］. Rev Endocr Metab Disord，2022，23（2）：265-277. DOI：10.1007/s11154-021-09679-5.

CHIDAMBARAM S，PASUPATHY U，GEMINIGANESAN S，et al. The association between vitamin D and urinary tract infection in children：a case-control study［J］. Cureus，2022，14（5）：e25291. DOI：10.7759/cureus.25291.

L BISHOP E，ISMAILOVA A，DIMELOE S，et al. Vitamin D and immune regulation：antibacterial，antiviral，anti-inflammatory［J］. JBMR Plus，2021，5（1）：e10405. DOI：10.1002/jbm4.10405.

张玉凤，邓慧玲. 维生素D与感染性疾病的研究进展［J］. 中国小儿急救医学，2020，27（5）：375-378. DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2020.05.013.

（收稿日期：2023-10-22；修回日期：2023-12-26）

（本文编辑：康艳辉）

基金项目：河南省小儿脑损伤重点实验室开放课题（KFKT2021102）

引用本文：牛国辉，谢加阳，朱登纳，等. 维生素D治疗全面性发育迟缓患儿的临床疗效研究［J］. 中国全科医学，2025，28（3）：346-351. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0730.［www.chinagp.net］

NIU G H，XIE J Y，ZHU D N，et al. Clinical effect of vitamin D on children with global developmental delay［J］. Chinese General Practice，2025，

28（3）：346-351.

© Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.