注射用头孢西丁钠在不同配伍溶液中的稳定性研究

【摘要】目的：考察注射用头孢西丁钠和参比制剂在不同种配伍溶液中的稳定性。方法：采用注射用头孢西丁钠和参比制剂在0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液中进行配伍试验，测定其含量、有关物质、酸度、可见异物、溶液的澄清度与颜色、不溶性微粒、5-羟甲基糠醛在各个时间点的变化，评估自制制剂与配伍溶液的稳定性与参比制剂的一致性。结果：在0 h、3 h、6 h、12 h内，自制制剂与参比制剂变化趋势基本一致。结论：注射用头孢西丁钠在不同配伍溶液中稳定性良好，符合临床用药要求。

【关键词】注射用头孢西丁钠；配伍；稳定性

【DOI编码】10.3969/j.issn.1674-4977.2024.06.010

Stability Study of Cefotaxime Sodium for Injection in Different Compatibility Solutions

HUANG Jian， ZHU Longde

（Haikou Pharmaceutical Factory Co.， Ltd.， Haikou 570311， China）

Abstract： Objective： To investigate the stability of cefoxitin sodium for injection and reference preparations in different compatibility solutions. Method： A compatibility test is conducted using ceftriaxone sodium for injection and a reference formulation in 0.9% sodium chloride injection and 5% glucose injection. The content， related substances， acidity， visible foreign substances， clarity and color of the solution， insoluble particles， and 5-hydroxymethylfurfural are measured at various time points to evaluate the stability of the self-made formulation and the compatibility solution， as well as the consistency with the reference formulation. Result： Within 0 h， 3 h， 6 h， and 12 h， the trend of changes between the self-made formulation and the reference formulation is basically consistent. Conclusion： Cefotaxime sodium for injection has good stability in different compatibility solutions and meets clinical medication requirements.

Keywords： cefotaxime sodium for injection； compatibility； stability

头孢西丁为头霉素类抗生素，由美国默克（Merck）公司研制，于1978年获FDA批准上市。该药对革兰氏阳性菌的抗菌性能弱，对革兰氏阴性菌作用强，具有高度抗β-内酰胺酶性质，对厌氧菌亦有良好的抗菌作用。临床上，头孢西丁主要用于治疗敏感革兰氏阴性菌的厌氧菌所致下呼吸道、泌尿生殖系统、腹腔、骨和关节、皮肤和软组织等部位感染，也可用于治疗败血症[1]。注射用头孢西丁钠上市以来，具有疗效确切，不良反应轻，有较高临床应用价值等优点。

1仪器与试药

1.1仪器

高效液相色谱仪，紫外分光光度计，澄明度检测仪，智能微粒检测仪，电子天平，pH计，色谱柱。

1.2试剂

磷酸二氢钾，磷酸氢二钠，甲酸铵，甲酸，磷酸，乙腈，甲醇。

1.3样品和对照品

注射用头孢西丁钠自制制剂（海口市制药厂有限公司），参比制剂（葛兰素史克制造公司），0.9%氯化钠注射液，5%葡萄糖注射液。

2过程与结果

2.1试验内容

2.1.1与0.9%氯化钠注射液的配伍试验

1）10 mg/mL质量浓度：取注射用头孢西丁钠1瓶（2.0 g），将20 mL 0.9%氯化钠注射液注入西林瓶内，振摇溶解，全量转移至180 mL的0.9%氯化钠注射液中，在室温条件下放置，分别在0 h、3 h、6 h、12 h取样，对考察项目进行检测。

2）40 mg/mL质量浓度：取注射用头孢西丁钠1瓶（2.0 g），将20 mL 0.9%氯化钠注射液注入西林瓶内，振摇溶解，全量转移至30 mL的0.9%氯化钠注射液中。取3瓶合并至输液瓶中，插入一次性输液器，充满配伍溶液后堵上堵头，在室温条件下放置，分别在0 h、3 h、6 h、12 h取样，对考察项目进行检测。

2.1.2与5%葡萄糖注射液的配伍试验

1）10 mg/mL质量浓度：取注射用头孢西丁钠1瓶（2.0 g），将20 mL 5%葡萄糖注射液注入西林瓶内，振摇溶解，全量转移至180 mL的5%葡萄糖注射液中，在室温条件下放置，分别在0 h、3 h、6 h、12 h取样，对考察项目进行检测。

2）40 mg/mL质量浓度：取注射用头孢西丁钠1瓶（2.0 g），将20 mL 5%葡萄糖注射液注入西林瓶内，振摇溶解，全量转移至30 mL的5%葡萄糖注射液中。取3瓶合并至输液瓶中，插入一次性输液器，充满配伍溶液后堵上堵头，在室温条件下放置，分别在0 h、3 h、6 h、12 h取样，对考察项目进行检测。

2.2测定方法

2.2.1溶液的澄清度与颜色

1）溶液的颜色测定：分别在0 h、3 h、6 h、12 h取相应浓度配伍溶液，按照《中华人民共和国药典》2020年版四部“0401紫外-可见分光光度法”[2]，在430 nm的波长处测定吸光度。标准规定：吸光度不得大于0.4。

2）溶液的澄清度测定：分别在0 h、3 h、6 h、12 h取相应浓度配伍溶液进行检测，应澄清；如显浑浊，与浊度标准液比较。标准规定：与1号浊度标准液比较，均不得更浓。

2.2.2可见异物

可见异物测定：分别在0 h、3 h、6 h、12 h取相应浓度配伍溶液，可见异物检查方法进行检查。标准规定：不得检出明显可见异物，微细可见异物应不大于5个/瓶。

2.2.3不溶性微粒

不溶性微粒测定：分别在0 h、3 h、6 h、12 h取相应浓度配伍溶液，根据不溶性微粒检查法检测。标准规定：每个供试品容器中含10μm及10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得过600粒。

2.2.4酸度

酸度测定：分别在0 h、3 h、6 h、12 h取相应浓度配伍溶液进行测定。标准规定：pH值应为4.2～7.5。

2.2.5含量

色谱条件：Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18，4.6 mm×250 mm，5μm。检测波长：254 nm；流速：1.0 mL/min；柱温：室温；进样量：10μL。流动相：水-乙腈-冰醋酸（81∶19∶1）。稀释液：pH=7.1磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾l.0 g和磷酸氢二钠1.8 g，加水900 mL溶解，用磷酸或10 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.1±0.1，加水至1000 mL）。对照品溶液：精密称取头孢西丁对照品约16 mg，置于50 mL量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，制得质量浓度为0.3 mg/mL对照品溶液。供试品溶液：1）40 mg/mL质量浓度：精密量取配伍溶液1 mL，置于20 mL量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。精密量取上述溶液3 mL，置于20 mL量瓶中，加稀释液稀释至刻度，制得浓度为0.3 mg/mL溶液。2）10 mg/mL质量浓度：精密量取配伍溶液3 mL，置于100 mL量瓶中，加稀释液稀释至刻度，制得质量浓度为0.3 mg/mL的供试品溶液。标准规定：相对于0 h含量的95%～105%。

2.2.6有关物质

色谱条件：Inertsil Ph-3，4.6 mm×250 mm，3μm。检测波长：254 nm；流速：1.0 mL/min；柱温：35℃；进样量：20μL；样品室温度：8℃。流动相A：甲酸铵溶液（取甲酸铵1.0 g，加水1000 mL溶解，用甲酸调节pH值至2.7）。流动相B：乙腈。稀释液：pH=3.8磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾27.2 g，加水1000 mL溶解，用稀磷酸调节pH值至3.8）。系统适用性溶液：取头孢西丁峰鉴别对照品1 mg，置于液相进样瓶中，加稀释液1 mL溶解，摇匀，即得（临用新制）。供试品溶液：1）40 mg/mL质量浓度：精密量取供试品溶液5 mL，置于200 mL量瓶中，加稀释液稀释至刻度，制得浓度为1 mg/mL溶液。2）10 mg/mL质量浓度：精密量取供试品溶液1 mL，置于10 mL量瓶中，加稀释液稀释至刻度，制得质量浓度为1 mg/mL的供试品溶液。对照溶液：分别精密量取上述供试品溶液1 mL，置于不同100 mL量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，即得。

2.2.7羟甲基糠醛

色谱条件：Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18，4.6 mm×250 mm，5μm。检测波长：284 nm；流速：1.0 mL/min；柱温：室温；进样量：20μL。流动相：水-甲醇（90∶10）。对照品溶液：精密称取5-羟甲基糠醛对照品约10 mg，置于100 mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1 mL，置于10 mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。供试品溶液：1）40 mg/mL质量浓度：精密量取供试品溶液1 mL，置于20 mL量瓶iVRzGmZxqWo/UM6IyjcHcZNzRw61VZK/XSt/r9OUn/s=中，加5%葡萄糖溶液稀释至刻度，制得质量浓度为2 mg/mL的供试品溶液。2）10 mg/mL质量浓度：精密量取供试品溶液2 mL，置于10 mL量瓶中，加5%葡萄糖溶液稀释至刻度，制得质量浓度为2 mg/mL的供试品溶液。标准规定：含5-羟甲基糠醛不得过葡萄糖标示量的0.02%。

2.3试验结果

试验结果见表1、表2、表3、表4。

3结果与讨论

根据注射用头孢西丁钠国内上市说明书中的用法用量，选择1批自制样品与1批参比制剂，根据自拟的质量标准进行相应的配伍稳定性试验。在与0.9%的氯化钠溶液和5%葡萄糖注射液配伍放置12 h后，溶液的澄清度、溶液的颜色、可见异物、不溶性微粒、酸度均符合限度要求，自制样品与参比制剂的杂质D均下降至未检出，杂质I、其他单个杂质均无明显变化，其他未知总杂与总杂都呈增幅趋势，相对含量都呈下降趋势，均在合格范围内；在与5%葡萄糖注射液配伍放置12 h后，自制样品与参比制剂的5-羟甲基糠醛含量均约为0.009%，均无明显变化。结果表明，自制样品0 h与12 h各项指标与参比制剂变化趋势基本一致，说明药物配伍使用过程安全，质量可控，符合注射剂的用药要求。

【参考文献】

[1]任淑琴，宋莹，裴菊，等.注射用头孢西丁钠致迟发性血栓性静脉炎2例[J].山西医药杂志，2023，52（10）：797-799.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典：2020年版四部[M].北京：中国医药科技出版社，2020：39-40.

【作者简介】

黄健，女，1989年出生，工程师，学士，研究方向为药品分析。

（编辑：侯睿琪）