阴道恶性黑色素瘤1例并文献复习

[摘要]原发性阴道恶性黑色素瘤（primaryvaginalmalignantmelanoma，PVMM）是一种起源于女性阴道黏膜基底层黑素细胞的罕见肿瘤，具有恶性程度高、生长速度快、侵袭性强、生存率低的特点。本文通过回顾1例PVMM患者的诊治过程，对术后标本苏木精-伊红染色及免疫组织化学染色进行临床病理特征及免疫表型观察，并复习相关文献，探讨PVMM的临床病理特点、鉴别诊断、治疗及预后。

[关键词]女性生殖道；原发性阴道恶性黑色素瘤；病理；治疗

[中图分类号]R713.4[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.033

原发性阴道恶性黑色素瘤（primaryvaginalmalignantmelanoma，PVMM）是一种起源于女性阴道黏膜基底层黑素细胞的罕见肿瘤，具有恶性程度高、生长速度快、侵袭性强、生存率低的特点[1]。PNMM早期临床表现并不典型，因而难以被发现。本文报道1例ⅡB分期PVMM，探讨其临床表现、免疫表型、诊断及鉴别诊断，以期提高对PNMM的认识。

1病例资料

患者，女，66岁，因“间断阴道出血1个月余”就诊。患者平素月经规律，已绝经21年，孕3产2，2次均为剖宫产。既往高血压病史6年，口服苯磺酸氨氯地平[批准文号：国药准字H20074084，生产单位：乐普药业（北京）有限责任公司，规格：5mg]治疗，血压控制一般。无肿瘤家族史。患者自述1个月余前无明显诱因出现阴道出血，暗红色，量少，未特殊处理，2d后干净。2022年10月11日出血量增多，鲜红色，患者无头晕、心慌等不适，持续1周未净。2022年10月12日江汉大学附属武汉市第六医院子宫附件彩超检查结果提示：子宫萎缩，子宫肌层低回声病灶（0.8cm×0.9cm），宫腔积液，双侧附件未见包块及积液。入院后查体：①一般检查：生命体征平稳，眼睛、皮肤及黏膜部位未见异常黑色素沉积。②妇科检查：外阴正常，阴道口有少许暗红色血液流出，用窥阴器撑开阴道，阴道畅，左侧下1/3阴道壁可见一拇指大小黑色息肉状赘生物，易出血，侵犯至处女膜缘及宫颈口。③触诊：子宫萎缩，无压痛，双侧附件未触及明显包块。双侧腹股沟未触及明显肿大淋巴结。④相关实验室检查：尿常规红细胞（4+）；丙氨酸氨基转移酶55.2μ/L；N端脑钠肽前体：1005.60pg/ml；⑤心脏彩超：主动脉瓣钙化；⑥24h动态血压：全天收缩压负荷值增高，夜间舒张压负荷值增高，昼夜节律消失；其余检查未见异常。

患者于2022年10月20日进行赘生物及宫颈活检。阴道镜下见：阴道壁黏膜色黑，左侧见一拇指大小外生型肿物，病变部位达宫颈内口，可见大量脆性血管包围；活检组织苏木精-伊红（HE）染色及免疫组化结果示恶性黑色素瘤可能。继续完善相关检查：于2022年10月21日行子宫附件MRI平扫+增强：宫颈前壁黏膜内可见小片状，T1WI呈等信号，T2WI呈高信号，面积约7.04mm×13.4mm，增强扫描可见强化；阴道前壁欠光整，阴道内可见条状信号影，T1WI呈等信号，T2WI呈稍高信号，增强轻度强化。边界欠清晰，盆腔内未见明显肿大淋巴结影。胸部CT平扫：局限性肺气肿，脂肪肝。双肾输尿管彩超：右侧异位肾。

经多科室合作，于2022年10月25日成功在腹腔镜下实施广泛性全子宫切除术+双侧输卵管、卵巢切除术+全阴道全切除术+盆腔黏连松解术。手术过程顺利，切除物经家属过目同意后送常规病检。病理巨检：宫颈内口1cm，外口2cm，赘生物体积5.0cm×2.0cm×0.2cm，质软，表面可见溃疡。肿物浸润宫颈前后唇、阴道壁、处女膜缘及尿道口组织。子宫体未见黑色素沉着，后壁直径约1cm肌瘤，内膜萎缩。

术后病理切片低倍镜下可见片状分布肿瘤细胞，呈浸润性生长，见图1。高倍镜下见癌细胞体积大，胞质丰富，核多形性明显，核仁深染，可见少量泡状核、瘤巨细胞和病理性核分裂象。部分胞质中可见大小、数量不等的黑色素颗粒，见图2。

免疫组织化学染色结果示：HMB-45蛋白、SRY-box转录因子10（SRY-box10，SOX-10）蛋白、S-100蛋白弥漫阳性，见图2；波形蛋白部分阳性，平滑肌肌动蛋白（smoothmuscleactin，SMA）、结蛋白、CK5/6、广谱细胞角蛋白（pancytokeratin，p-CK）均为阴性，肿瘤增殖细胞核抗原（Ki-67）增殖指数约40%。术后病理诊断为PVMM（T3N0M0）。

患者于2022年11月24日入院后开始进行替莫唑胺（temozolomide，TMZ）（批准文号：国药准字H20223522，生产单位：苏州特瑞药业股份有限公司，规格：20mg）300mg/d，d1～2，200mg/d，d3～4；奈达铂（nedaplatin，NDP）50mg/d，d1～2；卡瑞利珠单抗200mg/d，d1联合治疗1个疗程。于2022年12月16日，加用恩度重组人血管内皮抑制素（批准文号：国药准字S20050088，生产单位：山东先声生物制药有限公司，规格：15mg）210mg/d，d1～3泵入；于2023年1月6日及2023年1月30日分别化疗2个疗程；化疗后患者血管增生症严重，停用卡瑞利珠单抗，于2023年2月21日更改方案为TMZ200mg/d，d1～5；NDP50mg/d，d1～2；恩度210mg/d，d1～3泵入。2023年2月26日复查盆腔及颅脑正电子发射断层摄影/计算机断层摄影（positronemissiontomography/computedtomography，PET-CT）结果示：左侧顶枕部皮肤及右侧舌根及左侧梨状隐窝可能存在转移性恶性肿瘤，遂进行头部区域螺旋断层放射治疗系统（tomotherapy，TOMO）放疗1个疗程：头皮区域DT40Gy/20F（Bolus0.5cm），头皮肿瘤DT100Gy/20F（BED150Gy），咽部血管瘤DT40Gy/20F放射治疗，后因患者自身耐受原因放弃放疗。2023年3月14日调整TMZ剂量为250mg/d，d1～5，其余治疗不变。2023年4月6日更改方案为口服TMZ250mg/d，d1～5；重组人血管内皮抑制素210mg/d，d1～3泵入治疗至今，现已随访1年7个月，患者每间隔4个月复查盆腔及颅脑部PET-CT，尚未见术区肿瘤复发及远处转移范围扩大征象。

2讨论

PVMM起源于黑色素母细胞，好发于60～80岁绝经后女性，随年龄增长发病率不断升高[2]。常见病灶位于阴道下1/3段，其中45%为阴道前壁，后壁和侧壁各占32%和24%[3]。PVMM起病隐匿，临床症状缺乏特异性。不规则阴道出血常为其首发症状，其他症状包括分泌物异常、阴道肿物、疼痛等[4]。PVMM以棕色或黑色息肉样或乳头样结节最为常见，表面可有溃疡，触之易出血。有少部分病灶无色素沉着，这种类型往往难以发现导致误诊、漏诊[5]。疾病早期，病灶局限于阴道内，随着病情发展，逐渐蔓延至临近器官，向两侧侵犯骨盆壁、骶韧带，向下侵犯外阴，向上侵犯宫颈，但宫体较少受累。远处转移至肝、肺、脑、骨等器官[3]。该例患者正处好发年龄，有典型的不规则阴道出血症状，病灶呈黑色息肉状，表面溃疡，易出血，与PVMM临床特点相符[5]。

PVMM的细胞学和组织学形态多样，异形性明显。镜下见肿瘤细胞呈片状弥漫性分布，缺乏黏附性细胞团，呈浸润性生长。恶性肿瘤细胞排列多样，多见肉瘤样、巢状或结节状排列，部分可见假乳头样结构[6]。细胞形态多样，可为上皮样、梭形或小圆细胞样。胞质丰富，红染或淡染，胞核呈多边形，核仁明显，部分可见特征性的“八字状”双核细胞。偶见高度异性的多核瘤巨细胞。大部分细胞胞质或间质内可见分布不均的黑色素颗粒，少数无色素细胞。本例患者镜下可见片状分布的肿瘤细胞，细胞体积大，胞质丰富，胞核明显，呈多形性，有少量泡状核，其中可见瘤巨细胞及病理性核分裂象，间质内可见黑色素散在分布，是典型的PVMM镜下观。

阴道恶性黑色素瘤尚无特异性肿瘤标志物，预测该病常用的S-100蛋白的敏感度高达94%，但特异性较差；HMB-45蛋白、Melan-A蛋白的特异性较高，但敏感度不够。建议术后免疫组织化学选择2～3种蛋白联合检测以提高病理结论的准确性[7]。此外，波形蛋白、黑素转铁蛋白、SOX-10等标志物在免疫组化中可呈现阳性反应，而SMA、雌激素受体、角蛋白、p-CK等常表现为阴性。肿瘤标志物可作为辅助诊断指标，本例患者的SOX-10、HMB-45、S-100蛋白染色均为阳性，p-CK、SMA染色均阴性[7]，符合恶性黑色素瘤标志物特点。

根据病史及临床表现，对患者进行细致妇科检查是初步诊断PVMM的常规方法。选择行盆、腹腔增强CT或MRI、腹股沟淋巴结超声、胸部、颅脑CT等辅助检查，有助于对患者病情进行分期评估。病灶组织活检仍是目前确诊的唯一方法[5]。建议临床医生对可疑性病灶行全切术；对较难一次性切除的大面积病灶，可选择局部病灶活检法，但局部钳夹或切取是否会导致肿瘤随血液播散，目前尚不可知[3]。本病例选择术前行局部病灶活检，术后复查发现左侧顶枕部皮肤及右侧舌根及左侧梨状隐窝有恶性肿瘤转移情况，是否为局部病灶活检致肿瘤细胞转移尚不可知，临床仍需谨慎选择活检方式。

PVMM可依据免疫组织化学特点与下列疾病进行鉴别：①阴道蓝痣：该病极为罕见，外观呈蓝色，以梭形细胞为主，与PVMM相同。但蓝痣并不侵袭阴道黏膜，细胞形态正常，无异形性，无核分裂象。②横纹肌肉瘤：通常见于儿童。肿瘤细胞呈多形性，以梭形细胞最常见，可见高度异形的细胞核，核分裂核仁明显。肿瘤细胞表达肌质蛋白、结蛋白等标志物，不表达HMB-45、S-100蛋白[8]。③腺癌：腺癌具有特征性细胞形态，如子宫内膜腺癌具有“葡萄串”样结构及“中性粒细胞口袋”的细胞胞质；宫颈腺癌具有“菊形团”或“飞羽状”结构，特征明显。本病例镜下可见癌细胞体积大，胞质丰富，核多形性明显，核仁深染，其间散在黑色素细胞，特征较明显；免疫组化提示SOX-10、HMB-45、S-100蛋白阳性，符合黏膜黑色素瘤阳性标志物类型，诊断明确。

PVMM的治疗措施目前尚无统一标准，结合以往病例，手术是目前治疗的主要手段[9]。最常见的术式为广泛性局部切除术和根治性手术。但有回顾性研究表明，切缘为阴性时，局部扩大切除术与根治性切除手术预后无明显差异，切缘阴性状态是降低局部复发率的重要因素，目前暂无证据表明阴性切缘对延长OS具有明显影响[10]。是否有淋巴结转移是衡量预后的关键指标，当没有临床或影像学证据证明存在淋巴结转移时，不推荐早期恶性黑色素瘤行区域淋巴结切除术，可选择性进行前哨淋巴结活检，根据活检结果术后行相关辅助治疗。

早期黑色素瘤术后辅助治疗以大剂量干扰素为主，Lian等[11]率先提出TMZ与顺铂联合化疗预后优于大剂量干扰素单一治疗的结论。《阴道黑色素瘤诊断与治疗的专家推荐意见》[3]明确指出：不推荐大剂量干扰素用于阴道黑色素瘤的术后辅助治疗。现已将高剂量白细胞介素（interleukin-2，IL）-2等的旧型干扰素治疗作为其他治疗无效时的二线用药，而处于临床试验阶段的基因改造IL-2有望作为新型治疗药物投入临床治疗。目前大多数患者术后化疗的首选用药为达卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）及其口服类似物TMZ。研究表明DTIC对15%～20%的黏膜型黑色素瘤疗效明显，可明显提高患者的无进展生存期（progression-free-survival，PFS）[12]。

有多篇文献报道，化疗与靶向治疗和（或）免疫治疗联合使用，可增加一定的生物效应，有助于提高PVMM患者的缓解率[13]。当肿瘤细胞侵犯血管时，联用恩度重组人血管内皮抑制素、贝伐珠单抗等靶向药物可有效抑制血管瘤生成。2018年中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）推荐PVMM的联合化疗一线方案（DTIC+顺铂+恩度重组人血管内皮抑制素），可将患者的PFS提高至4个月，是二线方案（紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗）PFS的两倍。因此可将化疗联合抗血管生成药物作为晚期肿瘤或姑息性治疗的备选方案[14]。其余靶向药物如KIT抑制剂（伊马替尼）、BRAF/MEK抑制剂（达拉非尼联合曲美替尼）等常作为具有相同基因突变的不可切除或晚期转移性黑色素瘤的二线治疗。相关研究已证实免疫抑制剂在晚期外阴、阴道黑色素瘤的治疗中有良好反应，国内的专家共识推荐将程序性死亡受体-1作为Ⅲ～Ⅳ期生殖道黑色素瘤术后辅助治疗以及姑息性治疗的首选用药，但目前国内外对于免疫治疗应用疗效的报道很少，缺乏足量临床证据。

研究表明单纯放疗并不能延长PFS及总生存期（overallsurvival，OS），推荐使用剂量为40～60Gy。但随之而来的不良反应如脱发、下肢水肿、皮肤溃疡等常让患者难以继续维持放疗，现主要用于姑息性治疗、淋巴结阳性或切缘不足患者的术后治疗[15]。本病例因术前辅助检查未发现相关淋巴结浸润及远处转移情况，因此保留盆腔淋巴结，术后采用TMZ联合第3代铂类药物NDP、靶向治疗药物恩度重组人血管内皮抑制素的一线方案辅助治疗，复查发现头部转移时及时行TOMO放疗，严格控制受照剂量，减少不良反应发生。患者目前生存状况良好，继续随访以了解该方案的长期效果。

PVMM临床病例稀缺，因其临床症状不典型常常被大众所忽视，发现时多为晚期，导致预后极差。该病在细胞学中典型表现为肿瘤细胞具有大核仁、核内包涵体、间质可散在色素颗粒。结合临床表现，可尽早识别恶性黑色素瘤，从而及早干预和治疗，提高生存率。目前手术治疗仍是首选方案，术后根据患者具体情况选择放化疗。预后与肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移、细胞有丝分裂率等相关。报道此类病例对临床实践具有一定启发意义，以期对未来研究提供有价值的参考。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–06–22）

（修回日期：2024–08–27）