PM2.5致心血管疾病及其防治的研究进展

摘要 目前大气污染是全球范围内影响公共卫生的热点话题。暴露于细颗粒物（城市空气污染的主要组成部分）与心血管风险和相关死亡率的增加有关。微粒对心血管系统的影响包括氧化应激与炎症、脂蛋白异常、内皮细胞功能障碍、凝血纤溶系统的异常激活、自主神经系统紊乱、细胞自噬与凋亡、铁死亡。遗传和表观遗传因素也可能增加对空气污染的敏感性。因此，流行病学研究已确定空气颗粒物浓度与心血管疾病（CVD）之间的相关性。细颗粒物（PM2.5）作为影响心血管事件中可控的危险因素之一，通过防治来降低PM2.5浓度，可有效减轻CVD负担。

关键词 心血管疾病；细颗粒物；大气污染；中医药防治；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.20.011

作者单位 1.山西医科大学第二临床医学院 （太原 030001）；2 山西医科大学第二医院（太原 030001）

通讯作者 李虹，E-mail：lihong7621@outlook.com

引用信息 董子豪，李艳，于永丽，等.PM2.5 致心血管疾病及其防治的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（20）：3718-3723.

暴露于细颗粒物（PM2.5）中是诱发心血管疾病（CVD）的主要因素，而我国大气细颗粒物的污染情况仍较严重。PM2.5对人体各个系统功能的损伤机制以及积极防治PM2.5的方法是当前的研究热点。综述PM2.5对CVD影响的研究进展以及防治，为PM2.5与CVD相关工作提供参考。

1 颗粒物（PM）概念、来源及PM2.5组成

颗粒物是气溶胶体系中均匀分散的各种固体或液体微粒。污染源可将颗粒物直接排放到环境中，或排放二氧化硫、二氧化氮和挥发性有机化合物等前体，这些前体通过大气化学作用转化为颗粒物。颗粒一般按大小分为PM50、PM10、PM2.5、PM0.1。颗粒物污染是一种全球性的污染负担，较小的颗粒具有更大的健康影响^［1］。PM2.5的定义是直径小于2.5 μm的有害空气细颗粒物^［2］，PM2.5直径小，活性强，易附带重金属、微生物等，且在大气中的停留时间长、输送距离远^［3］，其在空气中浓度与空气污染呈正相关，浓度越高表明污染越严重，对人类健康危害也越大。

2 PM2.5与CVD发生的流行病学研究

世界卫生组织（WHO）报告称，2016年空气污染导致420万人死亡。颗粒物作为室外空气污染的主要成分，被国际癌症研究机构归类为人类1类致癌物。PM2.5可对多个系统产生重要影响，PM2.5的暴露增加与CVD的发病及死亡呈正相关^［4］。据2020年柳叶刀污染与健康委员会报道，暴露于环境颗粒物污染在全球归因残疾调整生命年（DALY）中是主要的危险因素，同时大气细颗粒物污染作为当今污染（如化学污染、土地污染、水源污染等）的重要组成部分已经变成致人死亡最重要的因素之一。全球可归因死亡重要风险之一为空气污染，2019年导致女性死亡人数为292万人，或者所有女性死亡数的11.3%，导致2019年男性死亡人数为375万人，占男性死亡总数的12.2%^［5］。一项大型多国前瞻性队列研究PURE，包括来自土耳其的参与者，发现长期户外PM2.5水平与35～70岁成人CVD疾病风险增加相关^［6］，剂量增加10 μg，CVD死亡风险增加3%，CVD事件增加5%，心肌梗死增加3%，脑卒中增加8%^［7］。同样，国内一些研究也WXTtB3xWoMAr1Ge3b5tp7ZrQUKVzXfsTYRmmnaehJB0=得出类似的结论。在我国长期暴露于PM2.5会导致CVD风险增加。PM2.5水平越高，这种影响就越明显^［8］。进一步分析可得出PM2.5浓度与寿命密切相关，研究发现，PM2.5浓度每下降10 μg/m³ ，平均寿命延长（0.61±0.20）年 ；此外，PM2.5浓度每增加10 μg/m³，CVD住院率会随之增高^［9］。表明PM2.5的暴露是心血管事件发生的重要因素之一。

3 PM2.5对心血管系统的影响

微粒暴露的有害健康影响不仅局限于呼吸系统疾病，还包括其他全身性疾病，最显著的是CVD，包括动脉粥样硬化、高血压、心律失常、心力衰竭、心肌梗死等。

3.1 动脉粥样硬化

长期暴露于PM2.5与动脉粥样硬化之间存在明确的关联。颗粒物通过启动和促进动脉粥样硬化进展而导致心脏风险增加，这是大多数CVD的根本原因^［10］。主动脉和血管内皮是动脉粥样硬化病变的主要部位，颗粒物暴露使动脉粥样硬化病变增强^［11］。长期颗粒物浓度与颈动脉内膜中层厚度进展增加相关^［12-14］。动物实验研究发现，长期暴露于较高浓度PM2.5会增加氧化应激反应，也会促进巨噬细胞浸润血管壁以及金属基质蛋白酶的表达，使动脉粥样硬化加重，并使其处于不稳定的状态^［15］。PM2.5还可能引起炎症反应和肺血管床释放细胞因子，改变血管舒缩张力和脂质过氧化物。大多数实验同时给予高脂肪饮食以加速动脉粥样硬化形成，所以不排除饮食因素为PM2.5影响的重要调节剂^［16-18］。

3.2 高血压

有研究发现，血压升高是CVD的强危险因素，包括左心室质量增加，这与长期空气污染暴露有关^［19］。有研究显示，长期暴露于PM2.5与高血压显著相关，空气污染与血压升高、高血压之间存在正相关^［20］。暴露于PM2.5可导致高血压发生的风险增加，Liang等^［21］通过Meta分析显示，PM2.5浓度每升高10 μg/m³，收缩压升高1.393 mmHg，舒张压升高0.895 mmHg，在短期暴露后第5天血压达到最高。Zhang等^［22］研究表明，年平均PM2.5浓度每升高10 μg/m³，收缩压升高 0.45mmHg，舒张压升高0.07mmHg，脉压升高0.38 mmHg。

3.3 心律失常

PM2.5对室性心律失常的影响仍存在诸多争议。空气污染与室性心律失常相关性不明显^［23-24］。但O′Neal等^［25］研究发现，PM2.5的短期暴露和长期暴露均与室性期前收缩密切相关。在一项基于韩国国家样本队列数据的研究中，年平均暴露于PM2.5与心房颤动风险增加相关^［26］。Rich等^［27］发现PM2.5 24 h移动平均颗粒物浓度每升高1个四分位数，室性心律失常发生风险增加19%。PM2.5与室上性心律失常的关系研究同样如此。Milojevic等^［28］研究显示，PM2.5浓度每增加16 μg/m³，心律失常死亡风险增加21%，心房颤动死亡风险增加21%。由此可见，PM2.5可能促进室上性心律失常。但有研究对72名男性使用广义线性混合效应模型，结果表明，暴露于PM2.5的心室异位略有显著增加，但与室上异位没有关联。与吸烟者相比，非吸烟者与PM2.5相关的心室异位的概率增加^［29］。

3.4 心力衰竭

颗粒物的增加与心力衰竭住院或死亡率有关^［30］。加拿大一项分析研究发现，PM2.5浓度每升高10 μg/m³ ，慢性心力衰竭发生率也随之升高^［31］。另有证据显示，暴露于PM2.5较长时间后，会导致心脏后负荷加重，进而增加急性心力衰竭的风险^［32］。Yue等^［33］通过动物实验发现短期暴露于PM2.5可引起严重的肺部炎症、血管重构，并加剧左心室衰竭向右心室肥厚的转变。但其具体的机制仍需进一步探讨。

3.5 心肌梗死

短期暴露于细颗粒空气污染CVD及相关死亡率主要与急性局部缺血事件的发生有关，这表明一些吸入的污染物在暴露后数小时内起到了触发作用。一项对34项研究的荟萃分析显示，所有空气污染物（臭氧除外）均被确定为心肌梗死的潜在促成因素，PM10和PM2.5每增加10 mg/m³，每日相对风险分别增加0.7%（P＜0.001）和1.7%（P＝0.03）^［34］。因此，空气污染可能导致全球5%的急性心肌梗死^［35］。在一项为期10年的回顾性CT队列研究（6 795名参与者）中，冠状动脉钙化加速与PM2.5浓度升高相关^［36］。这表明局部缺血事件的发生与细颗粒空气污染有重要的联系。

4 PM2.5作用的病理生理机制

PM2.5可能通过氧化应激和炎症、脂蛋白异常、内皮细胞功能损伤、凝血纤溶系统的异常、自主神经系统紊乱、细胞自噬与凋亡、铁死亡等病理生理机制导致CVD的发生。

4.1 氧化应激和炎症

氧化应激是指活性氧（ROS）的产生与抗氧化作用的不平衡。早期动脉粥样硬化呈现为氧化应激、炎症，氧化应激的修复会加重氧化应激的诱导，从而使内皮功能出现障碍^［37］。 PM2.5暴露会增加ROS水平。同时，ROS的积累会进一步增强氧化应激反应，导致DNA、蛋白质、脂质等细胞和分子损伤^［38］。PM2.5通过抑制转化生长因子-β（TGF-β）和Smad3信号转导，ROS抑制剂NAC逆转PM2.5调节的小鼠肺上皮细胞ROS和铁细胞凋亡诱导铁蛋白过多而致肺损伤和纤维化^［39］。同时短期 PM2.5 暴露会导致肺氧化应激标志物3′-硝基酪氨酸（3′-NT）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）显著增加，从而引起严重的肺部炎症、血管重塑，并加剧从左心室衰竭到右心室肥厚的过渡^［33］。PM2.5也会促进小胶质细胞活化过表达烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），催化ROS和一氧化氮（NO）的生成，并通过主要组织相容性复合物-Ⅱ、整合素、共刺激分子、Fc受体和细胞内蛋白质（离子钙结合衔接分子-1、Iba-1）导致神经损伤^［40］。

炎症是动脉粥样硬化发生和发展的关键因素，在氧化应激之后，以增加的炎症为特征是内皮功能障碍的早期事件。人支气管上皮细胞（16HBE）暴露于PM2.5后，细胞活力受到抑制，细胞凋亡增加。此外，在PM2.5诱导的炎症小鼠模型和16HBE细胞中炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等水平升高，NOD样受体蛋白3（NLRP3）/Caspase-1通路激活，然后进一步介导全身炎症反应^［41］。另一项研究还报道了由PM2.5触发的氧化应激通过激活细胞外信号调节激酶/蛋白激酶B/核因子κB（ERK/AKT/NF-κB）信号传导途径诱导细胞表面上的细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）表达，从而促进单核细胞黏附至内皮细胞^［42］。Hu等^［43］进一步发现PM2.5刺激人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的细胞毒性不仅增加了细胞黏附分子的细胞内水平（ICAM-1和VCAM-1），也加速促炎性细胞因子分泌C-反应蛋白（CRP）、TNF-α、IL-1β、IL-6、白细胞介素-8（IL-8）和促凝血因子，其通过上调Janus酪氨酸激酶1（JAK1）/信号转导和转录激活因子3（STAT3）信号传导途径导致内皮活化。同时PM2.5增加Toll样受体（TLR）2和TLR4的表达，并促进小鼠主动脉以及HUVEC中炎性因子IL-1β和IL-6的分泌；另一方面，TLR2或TLR4的抑制减少了白细胞介素-1（IL-1）和IL-6的分泌，表明TLR2和TLR4均参与PM2.5诱导的血管炎症反应^［44］。有研究证实TLR也与炎症反应密切相关^［45］。这些发现为明确PM2.5暴露与动脉粥样硬化的关系提供了参考。

4.2 脂蛋白异常

PM2.5可通过影响脂蛋白和脂质代谢，导致粥样硬化斑块中脂质的累积。血清低密度脂蛋白（LDL）水平与心血管风险呈正相关，而血清高密度脂蛋白（HDL）水平具有抗动脉粥样硬化作用^［46］。

有研究证实了PM2.5提取物导致HDL和LDL的降解和聚集^［47］，同时HDL聚集中的载脂蛋白（Apo）A-I和LDL中的Apo-B消失。PM2.5也诱导细胞将氧化修饰的低密度脂蛋白（ox-LDL）摄取到巨噬细胞中。PM2.5溶液以剂量依赖性方式加速了ox-LDL的摄取和ROS的产生。最终得到了PM2.5水提物通过血清脂蛋白的聚集和蛋白水解降解诱导氧化应激的结论。PM2.5暴露后使得粥样硬化斑块中巨噬细胞的含量增多，而巨噬细胞通过摄取和活化ox-LDL和抗ox-LDL 组成的免疫复合物，加重氧化应激，进而加速动脉粥样硬化^［48］。

4.3 凝血纤溶系统的异常

PM2.5促进止血和血栓形成^［49］。有观点认为，颗粒物污染物（尤其是PM2.5）引起的止血变化可能导致血栓形成事件和其他不良心血管结局。Xu等^［50］观察到急性暴露于高水平空气污染与动脉粥样硬化斑块脆弱性增加和血栓形成增加相关，还证明了空气污染相关血栓形成可能涉及的各种潜在机制，包括斑块易损性标志物升高、血小板活化增加、凝血酶原时间缩短、纤维蛋白溶解过程改变和全身性炎症的循环生物标志物（IL-1β、CRP、巨噬细胞炎性蛋白-1a/b、晚期糖基化终产物的可溶性受体和胰岛素样生长因子结合蛋白）。这些发现表明，空气污染相关的血栓前状态可能显著增加CVD发病率和死亡率。

4.4 内皮细胞功能的损伤

血管内皮功能改变可能是导致空气污染介导的CVD的最早病理生理学机制。PM2.5诱导内皮功能损伤，是因为PM2.5中的某些有机化学物质，如多环芳烃，黏附在颗粒的碳核上，可触发Ca^2＋信号传导，增加内皮细胞的炎症^［51］。Wei等^［52］对北京的PM2.5进行了采样，推测PM2.5中的金属成分是导致内皮细胞氧化损伤的主要因素，关键机制是ROS生成，导致氧化应激的产生。PM2.5引发血管内皮损伤的机制主要涉及血管内皮通透性、血管舒缩功能和血管修复能力3个方面^［53］。PM2.5可通过氧化应激、炎症、内质网应激、线粒体功能障碍、铁细胞凋亡、自噬和细胞凋亡等对血管内皮发挥毒性作用。此外，PM2.5影响内皮细胞的生理功能，如凝血和纤溶平衡、血管张力、渗透性、胰岛素敏感性和血管生成。PM2.5还可调节一系列内皮相关生物标志物，包括ICAM-1、VCAM2oLbqJdeVXeeGJvkDN3JwA==-1以及E选择素和P选择素，从而引起血管内皮的一系列病理生理改变^［54］。

4.5 铁死亡

Wang等^［55］发现 PM2.5被内化到内皮细胞中，随后导致铁中毒样细胞死亡。在PM2.5处理的细胞中，溶质载体家族7成员11（SLC7A11）、NADPH氧化酶1（NOX1）和氧化应激相关基因（NQO1）上调，从而导致ROS产生增加。PM2.5内化后，内皮细胞出现胞浆肿胀、空泡化、质膜破裂等明显形态学变化。与此同时，内皮细胞的存活率下降，脂质过氧化抑制剂和铁螯合剂甲磺酸去铁胺可减轻其活性。这些结果表明，PM2.5内化入内皮细胞后，导致细胞内铁和氧化还原平衡被破坏，从而导致细胞内铁细胞凋亡。转铁蛋白受体（TFRC）表达明显降低，而铁蛋白轻链（FTL）表达增加，提示铁摄取和储存功能障碍是PM2.5诱导内皮细胞铁超负荷的主要环节。SLC7A11是质膜反向转运蛋白的关键成分，该蛋白负责细胞内谷胱甘肽（GSH）的产生，从而有助于维持细胞的抗氧化能力。SLC7A11的抑制导致GSH耗竭和细胞铁中毒样死亡^［56］。过量的ROS导致GSH耗竭和脂质过氧化，最终导致铁蛋白过多。表明PM2.5促进了铁过载、脂质过氧化和内皮细胞中氧化还原失衡的敏感性。

4.6 自噬与凋亡

PM2.5通过上调FHL2表达激活NF-κB相关炎症，表明自噬可能是激活炎症反应的FHL2/NF-κB信号途径的调节因子^［57］。但是，Zhou等^［58］报道PM2.5诱导的细胞自噬对HUVEC中由PM2.5介导的损伤起保护作用。这种矛盾的现象归因于细胞自噬的程度。另一项研究结果表明，属于PM2.5成分的一种柴油机废气颗粒（DEP）通过内化到HUVEC的细胞质中增加细胞内ROS的产生，并且通过HUVEC中的ROS以正反馈方式增强^［59］。然而，细胞自噬通过上调小鼠双微体2（Mdm2）表达诱导自噬并抑制细胞衰老不能清除吞噬的DEP，从而导致细胞内ROS持续增加，最终触发细胞凋亡并导致内皮功能障碍。此外，Beclin1和微管相关蛋白轻链3（LC3）-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值也明显升高，提示自噬体形成。其可能机制是PM2.5降低了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT的磷酸化，抑制了雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的激活，而ROS抑制剂n-乙酰-l-半胱氨酸（NAC）有效地挽救了这一作用^［60］。这些研究表明ROS-AKT-mTOR轴在PM2.5诱导的HUVEC自噬中发挥关键作用。总体而言，对PM2.5暴露下内皮细胞的研究表明，PM2.5可诱导内皮细胞自噬和凋亡，FHL2/NF-κB信号通路和ROS-AKT-mTOR轴参与了这一过程。PM2.5诱导的自噬激活了血管内皮细胞的炎症反应，并持续增强细胞内ROS的增加。在PM2.5诱导的细胞自噬和凋亡过程中有更多的信号通路参与，仍有待进一步阐明。

4.7 自主神经功能失调

Perez等^［61］综述了空气污染干扰自主神经系统（ANS）的现有证据，吸入的空气污染物作为肺受体的刺激物，触发肺反射弧，进而与心率、血压、心律失常和ST段压低的变化相关。同时暴露于空气污染会导致压力感受器敏感性降低。压力反射的脱敏导致ANS对血管张力控制的失调。也有研究证实了暴露在钢铁厂附近的空气污染中与心率变异性的降低有关。空气污染相关的ANS失调可能涉及3种作用机制，包括对神经系统、血管和心肌的直接毒性作用及相关的氧化应激损伤和炎症对血管功能和自主神经调节血管紧张度的影响，以及呼吸感觉神经的沉积和激活，可转化为ANS毒性和失调。同时研究也提示，随着PM2.5暴露水平的增加，校正QT间期（QTc）间隔增加，T 波振幅降低^［62］。

5 中医药防治

多种中药单体、中药复方及中成药可调节内皮细胞功能，延缓心血管系统疾病的发展。黄芪甲苷Ⅳ（AS-Ⅳ）是从黄芪中提取到的皂苷类物质，AS-Ⅳ可预防PM2.5诱导的组织病理学损伤、炎症、自噬功能障碍、细胞凋亡和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）水平变化。AS-Ⅳ通过激活雷帕霉素的AMPK/mTOR途径增加自噬通量并抑制细胞凋亡和炎症^［63］。香菇多糖通过抑制炎性因子、上皮- 间充质转化的产生和肺癌细胞的迁移来发挥抗肿瘤作用。香菇多糖通过抑制PM2.5暴露诱导的浆细胞瘤转化迁移基因（PVT2）表达升高来抑制损伤进展^［64］。黄芩苷是一种草本衍生的有效类黄酮化合物，具有多种健康益处。黄芩苷可以潜在地预防和改善PM2.5暴露引起的小鼠肺部炎症损伤。黄芩苷可能通过平衡口咽微生物群和影响高迁移率族蛋白B1（HMGB1）/半胱天冬酶1的表达来提供保护作用^［65］。

6 小 结

PM2.5已被广泛认为是主要的空气污染物之一，大量研究结果表明，PM2.5可对人体产生严重影响，许多更深层次的机制仍值得我们探究，以减少PM2.5的不利影响并为防止未来相关疾病的潜在发生和死亡做出科学指导及理论支撑。

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（收稿日期：2023-04-27）

（本文编辑 王丽）