程氏柴六汤治疗慢性肾脏病3~5期络气虚滞型患者的疗效及对肠源性毒素的影响

[摘要] 目的 探究程氏柴六汤治疗慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）3～5期络气虚滞型患者的临床疗效。方法选取 2023年1月至2024年3月在浙江中医药大学附属温州市中医院门诊或住院治疗的CKD3～5期络气虚滞型患者70例，按照相应的随机抽样法分为对照组和中药组，每组35例。对照组予基础治疗，中药组予程氏柴六汤+基础治疗，两组均连续治疗8周。观察治疗前后肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、尿酸（uric acid，UA）、硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）、对甲酚硫酸盐（p-cresyl sulfate，PCS）、三甲胺-N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）的变化、比较中医证候积分，评价疗效。结果中药组总体临床疗效优于对照组，且各项中医证候积分下降明显，差异有统计学意义（<0.05），在改善倦怠乏力、脘腹胀满、腰膝酸软证候上中药组更为明显。与治疗前比较，中药组eGFR升高，UA、SCr降低明显，差异有统计学意义（<0.05）；治疗后两组患者的IS、PCS、TMAO水平均较前下降，中药组优势更为明显，差异有统计学意义（<0.05）。结论程氏柴六汤可改善CKD&nbsp;3～5期络气虚滞型患者的中医证候，提高临床症状缓解率，升高eGFR并降低SCr、UA、IS、PCS、TAMO水平。

[关键词] 慢性肾脏病；程氏柴六汤；肾络；肠源性毒素

[中图分类号] R692.6；R256.5[文献标识码] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.26.024

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是多种进展性疾病总称，主要体现在肾脏结构及功能异常。处于疾病早期1～3a阶段可无特殊表现或出现夜尿频多、疲劳乏力、腰部酸疼等轻度症状，但进入3b期后临床症状趋于明显，与病情一同进展，出现多种并发症。全球估计CKD总患病率为13.4%，3～5期为10.6%。近年来，普通人群发病率达14.3%，病死率逐渐上升^[1]。CKD治疗主要结合肾脏病理类型积极针对病因及并发症进行对症治疗，但由于CKD起病隐匿，临床表现不典型，肾穿刺活检率低，患者常常未能得到及时诊治^[2]。程氏柴六汤具有益气通络、祓除肾络瘀毒、兼以扶助肾气精血之功，能使络脉不空，痰、毒不能留滞。本研究采用补气健脾、温肾助阳、通络化浊法治疗CKD3～5期络气虚滞型患者，并对临床疗效进行观察。

1对象与方法

1.1研究对象

选取2023年1月至2024年3月在浙江中医药大学附属温州市中医院门诊或住院治疗的CKD3～5期络气虚滞型患者70例。纳入标准：①参照2022年改善全球肾脏病预后组织相关指南^[3]，分期属于CKD3期；②接受治疗及配合临床随访观察；③年龄18～60岁； ④中医诊断为络气虚滞证，证候表现中主症至少2项、次症1项且符合舌脉表现^[4]。主症：倦怠乏力，食少纳呆，脘腹胀满，腰酸膝软；次症：气短懒言，大便不实，舌淡，脉沉迟无力。排除标准：①重度贫血，或严重感染、电解质紊乱等未得到控制者；②精神病史不能配合者；③既往恶性肿瘤病史等。所有患者签署知情同意书后采用随机数字表法分为中药组和对照组，每组35例。本研究经浙江中医药大学附属温州市中医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：WZY2021-KT-034）。

1.2治疗方法

两组均予常规基础治疗，包括血压、贫血的调控及营养饮食等。对照组以基础治疗为主，禁止服用其他中药煎剂或中成药。治疗组在常规基础治疗上给予程氏柴六汤（白芍10g、柴胡10g、黄柏10g、拔葜20g、炒白术20g、泽泻15g、半夏10g、大黄6g、天龙1条、忍冬藤30g、黄芪20g、漏芦20g、附子6g、黄芩10g、党参15g、茯苓20g），每日一剂，水煎早晚服用，共8周。

1.3观察指标

一般指标包括姓名、年龄、各脏器急慢性病史、长期用药史等。实验室指标：①主要观察指标：在治疗开始前及治疗8周后检测患者的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（uric acid，UA）及血清硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）、对甲酚硫酸盐（p-cresyl sulfate，PCS）、三甲胺-N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）水平；②临床疗效：参考《中药新药临床研究指导原则》^[5]判定。显效：临床症状评分减少≥60%，降低≥20%；有效：临床症状评分减少≥30%，降低≥10%；稳定：临床症状有所改善，评分减少<30%，无增加或降低<10%；无效：临床症状无改善或加重，SCr升高。

1.4统计学方法

采用SPSS25.0软件对数据进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（ｘ±ｓ）表示，组间比较采用检验，不符合正态分布的以中位数（四分位数间距）[（～）]表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例数（百分率）[（%）]表示，组间比较采用²检验。<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般资料比较

共纳入患者70例，随机分配到两组，最终61例完成8周治疗及随访，中药组和对照组分别为31例、30例。随访中4例患者因发生不良反应脱落，3例失访，2例因未按时服药剔除，两组脱落率分别为11.43%、14.29%，差异无统计学意义（>0.05）。两组患者的性别、年龄、原发病比较差异均无统计学意义（>0.05），具有可比性。见表1。

2.2两组患者的临床疗效与中医证候积分比较

治疗后，中药组患者的有效率高于对照组（<0.001），见表2。两组患者的各项证侯积分较治疗前均明显下降，差异有统计学意义（<0.05），中药组患者的证候改善更为明显，除食少纳呆、气短懒言外，其余各项差异均有统计学意义（<0.05），见表3。

2.3 两组患者的治疗前后的生化指标和肠源性毒素水平比较

治疗后，中药组患者的eGFR较对照组升高，且差异有统计学意义（=2.206，<0.05）。中药组患者的SCr、BUN较对照组下降趋势明显，两组UA均较前下降（中药组：=3.028，<0.05；对照组：=3.641，<0.001），两组比较差异无统计学意义（>0.05），见表3。肠源性毒素水平方面，中药组患者的IS、PCS、TMAO水平较治疗前明显下降，与对照组比较，差异有统计学意义（<0.05），见表4。

2.4 两组不良反应比较

两组均有感染病例，中药组2例，对照组4例；胃肠道反应两组各有3例，且均有2例血压升高；中药组电解质紊乱2例，对照组3例；另外对照组有1例血糖升高。试验结束时，两组患者中均未出现肝功能损害、心脑血管事件等表现。不良反应发生率差异无统计学意义（>0.05）。

3讨论

慢性肾脏病CKD的全球发病率已超过10%，在高危人群中的比例超过50%，死亡率以每年1%的速度迅速增长，成为危害人类健康的全球疾病负担^[6]。目前认为各种慢性肾脏疾病，包括原发继发肾小球、肾小管疾病，进展至终末期肾病的共同通路都是肾纤维化。针对CKD的治疗主要是积极治疗原发病，改善钙磷代谢异常、贫血等并发症。许多患者就诊时已处于CKD3期，且后期进展迅速，当CKD进展至终末期肾病，患者往往只能选择透析疗法或肾脏移植延缓生命。因此干预CKD患者的病程进展，延缓eGFR下降速度，是亟待解决的重要问题。

CKD与中医古代病名“肾劳”对应，其病程漫长，病情变化复杂，病因多为脏腑虚损，邪毒壅滞，正虚邪实、虚实夹杂是病机特点。吕仁和^[7]将微型癥瘕形成对应肾纤维化中的微循环病变，为肾脏病的治疗提供新思路。沈金峰等^[8]认为外感之邪入侵肾络，致使络脉出现瘀阻，与相应的病理过程相对应。程锦国将CKD的病机总结为“肾络空虚、肾络瘀痹”，认为不论是免疫介导亦或是代谢相关CKD，治疗都应从肾络入手。程氏柴六汤是程锦国教授对临床CKD患者作辨证分析而总结平衡的处方，方中黄芪、党参甘温益气，为补益之品；柴胡配黄芩辛开苦降，推陈致新，半夏燥湿散结；党参与炒白术、茯苓相须为用，取其益气健脾化湿之功；忍冬藤、泽泻清解伏藏肾络之邪火；漏芦、菝葜则有清热解毒散瘀之效，可解湿热浊痰胶结的病理状态；大黄、附子寒热并用，相反相成，具有通腑化瘀的功效；黄柏、天龙清化肾络瘀结，共清下焦热瘀痰邪。

研究表明，柴胡皂苷可减轻细胞中氧化应激反应，具有抗肾间质纤维化的作用^[9]。黄芩苷能抑制高糖诱导的肾小球系膜细胞凋亡，与其抑制miR-141过表达有关^[10]。漏芦可减少尿蛋白排泄，缓解肾小球系膜增生^[11]。菝葜药理研究表明其具有抗炎，活血作用，可减少尿蛋白漏出。大黄素可通过抑制相应通路降低肾炎小鼠的临床指标，抵抗肾纤维化进展。CKD患者肠道微生态平衡打破时，将导致多种小分子肠源性毒素含量增加，IS、PCS与TMAO最具代表性^[13]。IS是色氨酸在肠道代谢的产物，PCS是酪氨酸由肠道艰难梭菌等代谢后于肝脏进一步转化的最终产物。两者均为小分子蛋白质结合毒素，由于肾脏排泄功能下降，导致在血清中蓄积，进而加重肾脏损伤与纤维化^[14]。IS与PCS均在损伤肾小管细胞后产生过量的转化生长因子-β1，促进肾纤维化进程，与CKD进展具有独立相关性，且对肾小管上皮有直接毒性作用^[15]。研究表明TMAO在慢性肾脏病的进程及预后中扮演重要角色。TMAO可增加BUN和胱抑素C水平，加重肾小管上皮细胞凋亡，促进CKD的发生与进展^[16]。

综上，程氏柴六汤联合基础治疗的中西医结合治疗对CKD3～5期络气虚滞型患者的临床疗效显著，经四诊合参、辨证施治后，程氏柴六汤可益气健脾，温肾助阳，通络化浊，明显缓解倦怠乏力、腰膝酸软、脘腹胀满等相关临床症状，改善CKD3～5期络气虚滞型患者生活质量，且使患者的eGFR恢复、SCr和UA下降，延缓CKD进展，改善肾脏功能。另外IS、PCS、TMAO 水平均较前下降，中药组优势更为明显，表明明程氏柴六汤能促进肠源性尿毒症毒素清除，延缓肾纤维化进程。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] ENE-IORDACHE B， PERICO N， BIKBOV B， et al. Chronic kidney disease and cardiovascular risk in six regions of the world （ISN-KDDC）： A cross-sectional study[J]. Lancet Glob Health， 2016， 4（5）： 307–319.

[2] 李旭萍， 马鸿斌， 马海兰. 中医药抗肾脏纤维化的研究进展[J]. 中成药， 2023， 45（12）： 4036–4041.

[3]ImprovingGlobalOutcomes（KDIGO）CKDWorkGroup.KDIGO2012clinicalpracticeguidelinefortheevaluationandmanagementofchronickidneydisease[J]. KidneyIntSuppl， 2013， 3（1）： l41–l50.

[4] 吴以岭. 络病学[M]. 北京： 中国中医药出版社， 2006： 364.

[5] 郑筱萸. 中药新药临床研究指导原则[M].北京： 中国医药科技出版社， 2002： 164.

[6] ECKARDT KU， CORESH J， DEVUYST O， et al. Evolving importance of kidney disease： From subspecialty to global health burden[J]. Lancet， 2013， 382（9887）： 158–169.

[7] 刘乐. 吕仁和从益气养血论治“肾络微型癥瘕”[J]. 环球中医药， 2018， 11（12）： 1938–1939.

[8] 沈金峰， 胡芳， 黄伟， 等. 肾纤维化中医病机与Wnt/β-catenin信号通路的关系[J]. 中国中医基础医学杂志， 2018， 24（11）： 1548–1549.

[9] REN D， LUOJ， LIY， et al. Saikosaponin B2 attenuates kidney fibrosis via inhibiting the hedgehog pathway[J]. Phytomedicine， 2020， 67： 153–163.

[10] 吴军， 夏瑗瑜， 陈杰， 等. 黄芩苷通过影响miR-141上调Sirt1表达而抑制高糖诱导的小鼠肾小球系膜细胞凋亡[J]. 中国病理生理杂志， 2018， 34（9）： 1571–1577.

[11] 张德伟， 郑红光．漏芦对慢性肾功能不全大鼠保护机制的研究[J]．中国老年学杂志， 2009， 28（11）： 1357–1359．

[12] EL H R， AL-ARAWE N， HINTERSEHER I. The role of the gut microbiome and trimethylamine oxide in atherosclerosis and age-related disease[J]. Int J Mol Sci， 2023， 24（3）： 13–20

[13] CHIAO-YIN S， HSIANG-HAO H， MAI-SZU W. p-Cresol sulfate and indoxyl sulfate induce similar cellular inflammatory gene expressions in cultured proximal renal tubular cells[J]. Nephrol Dialys Transplant， 2013（1）： 70–78.

[14] CHENG T H， MA M C， LIAO M T， et al. Indoxyl sulfate， a tubular toxin， contributes to the development of chronic kidney disease[J]. Toxins， 2020， 12（11）： 684.

[15] YONG C， HUANG G， GE H， et al. Perilla frutescens L. alleviates trimethylamine N-oxide-induced apoptosis in the renal tubule by regulating ASK1-JNK phosphorylation[J]. Phytother Res， 2023， 37（4）： 1274–1292.

（收稿日期：2024–05–31）

（修回日期：2024–07–09）