雷帕霉素能够延缓更年期？女性抗衰老的新希望

研究人员发现，雷帕霉素可以抑制实验小鼠原始卵泡的激活，从而延缓卵巢衰老。这种药物还可能改善人类与年龄相关的慢性病症状。

对于约半数的人来说，有一件事和死亡与税收一样确定：女性如果足够年长，卵巢就会停止产卵，月经周期也将结束。

从生物学角度来说，更年期很奇怪。目前已知的除人类和虎鲸、伪虎鲸、白鲸、短肢领航鲸、独角鲸这五种鲸，可能还有黑猩猩外，似乎没有别的动物能活到生育期之后。更年期在进化上并没有太大价值，除了潮热和夜汗，更年期雌激素的减少还增加了许多慢性疾病的风险，包括阿尔茨海默病、骨质疏松症和中风。

卵巢的重要性显而易见，但科学家才刚刚开始了解卵巢的工作原理，以及它们快速衰老会如何影响身体的其他组织。在传统上，研究人员依赖实验动物来研究衰老生物学，因为人类寿命太长，无法直接研究。如果我们能将一种人体器官作为其他人体组织的代表，那么识别出潜在的可以应用于现实世界的抗衰老治疗方法可能会变得稍微容易一些。由于在生物学上卵巢比其他人体组织衰老得更快，因此它们是科学家研究衰老过程的理想实验对象。

研究生殖寿命可能有助于推动抗衰老产业的发展，尽管炒作很多，但这个领域却一直难以取得进展。马特 · 凯伯莱恩（Matt Kaeberlein）一直致力于长寿研究，同时担任健康服务科技公司Optispan的首席执行官。他表示，如果我们将现在已知的关于衰老生物学的所有知识绘制在地图上——像公元前500年绘制的地球地图一样——它的确会有所帮助，但容易因为研究方向的偏颇导致我们走向边缘，跌入未知的深渊。

在学术界，根深蒂固的性别偏见让关于生殖衰老的研究停滞了长达一个世纪。但纽约市正在进行的一项临床试验可能有重大突破：已知的一种总体上安全的药物可以用来延缓更年期，并延长女性的健康寿命。南加州大学伦纳德 · 戴维斯老年学学院的科学家贝雷尼丝 · 贝纳扬（Bérénice Benayoun）认为这项研究很有潜力，她主要从事衰老方面的性别差异研究。“对大多数女性来说，延缓更年期将是一个健康奇迹。”

卵巢衰老之谜

六年级时，生物老师给我们发了一些带有女性生殖系统插图的纸张，上面把卵巢画成了环绕在子宫两侧的圆点气球。我们了解到，卵巢储存着卵子，然后卵子会被逐月逐月地释放出来，每月一个，直到一个也不剩。对我来说，卵巢只是储存卵子的袋子，装着生育“材料”，仅此而已。

尽管人们可能也会这样想，但卵巢的重要性远不止于此。美国巴克衰老研究所的教授詹妮弗·加里森（Jennifer Garrison）认为，卵巢是女性健康的主宰。

她坦言：“从本质上来说，我们一直默认女性健康问题被狭隘地定义为生育问题。”然而，卵巢位于一个复杂的分子信号网络的中心，这个网络可不仅仅是指引新生命的创造这么简单。加里森认为，卵巢是“女性身体衰老的关键启动组织”。

2023年的一项研究发现，不同的器官衰老速度不同，而那些积累更多与衰老相关的蛋白质的器官更容易在未来引发问题。加里森说：“不论原因如何，卵巢比我们身体的其他组织衰老得更快这一点确实是个问题。”虽然睾丸也会随着年龄的增长而发生变化——逐渐释放更少的睾酮——但它们的衰退是缓慢且渐进的。这与围绝经期突然的激素紊乱相去甚远。

到了40多岁时，人的卵巢开始表现得不稳定，雌激素和黄体酮水平也会随之波动，直到它们再次稳定在一个较低的基线水平。这一过渡期可能会持续几个月甚至几年。

雌激素（男女体内都自然产生）是一种激素，也是人体内的化学信使，通过血液传递至全身。雌激素似乎在人体的生物学功能中扮演着重要角色，不仅仅局限于发育期和生育期。尽管它的许多具体功能尚不清楚，但雌激素似乎有助于维持骨骼结构、保持心脏细胞健康，甚至可以在大脑中充当神经递质。正是由于雌激素具有这么多的功能，它的减少才会增加许多健康风险。

因此，贝纳扬说：“女性比男性更长寿，但她们通常以一种更虚弱的状态度过余生。”

抗衰老药物的探索

在细胞层面，衰老在动物界基本上是一样的。随着年龄的增长，基因表达开始失控，由此产生的DNA损伤使细胞难以正常工作。随着细胞在合成蛋白质、排除废物和修复损伤方面变得越来越低效，最终它们会停止工作，使身体在面对压力、疾病和伤害时更加难以恢复。

研究长寿的科学家已经用了数十年的时间来寻找特定的基因和蛋白质作为抗衰老治疗的靶点。尽管真正延长人类寿命或永葆青春仍然遥不可及，但提高健康寿命是一个较为现实的目标。然而，事实是，衰老过程十分复杂，还伴随着大量同时发生的细胞变化，科学家历来更是过于夸大抗衰老治疗靶点的潜力。例如，叫作色提因（Sirtuins）的蛋白质曾在2000年代备受瞩目。这些蛋白质能被葡萄皮中的一种化合物直接激活——这一发现引发了过于美好的报道，报道称喝红酒是健康长寿的秘诀。但据《科学》（Science）杂志报道，早期的色提因数据是“虚假结果、过度解读和发表性偏倚的乱象集合”。

作为色提因最早的倡导者之一，凯伯莱恩会第一个告诉你，这似乎并不是科学家曾认为的奇迹靶点。在过去几十年里，不同实验室的数据指向了另一种更有前景的蛋白质：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。它是一个信号通路的一部分，负责告知全身细胞何时生长、何时保存能量。随着我们年龄的增长，mTOR活性发生变化，增加了免疫问题和细胞损伤的风险。

一种名为雷帕霉素（Rapamycin）的药物可以调节mTOR活性，这种药物源于在复活节岛土壤中发现的细菌。雷帕霉素在安抚过度活跃的免疫系统方面表现出色，如今，它已获得美国食品药品管理局（FDA）批准，作为免疫抑制剂使用，通常会开给器官移植后的患者。研究人员发现，雷帕霉素可以抑制实验小鼠原始卵泡（卵巢中未成熟的卵子）的激活，从而延缓卵巢衰老。这种药物的mTOR抑制特性还可能改善人类与年龄相关的慢性病症状。

尽管支持雷帕霉素具有抗衰老潜力的证据很充分，但长寿和健康研究中也充斥着争议。除雷帕霉素外，痴迷于健康的百万富翁，像布莱恩·约翰逊（Bryan Johnson），为求永生尝试了从严格的补充剂方案到冷冻治疗舱等各种方法。所有我采访过的研究人员都一致认为，永生并不是长寿研究的目标，而且这也许本来就无法实现。

基于几十年的实验，凯伯莱恩坚信mTOR信号通路和雷帕霉素仍然是靶向衰老生物学疗法的黄金标准。虽然雷帕霉素几乎不会让任何人永生，但它在延缓卵巢衰老方面特别有前景。

雷帕霉素真的能延缓卵巢衰老吗？

从微小蠕虫和非洲鱼到小鼠、猕猴、狨猴，科学家在实验室中已经用许多不同的动物作为衰老模型来研究，但最好的实验模型可能一直在我们体内。

谈到衰老，凯伯莱恩说卵巢就像是“煤矿中的金丝雀”，有着重要的警醒作用。它们衰老得足够快，可以满足典型的三年期资助项目的研究需要，而且据我们所知，每个拥有卵巢的人只要活得够长，都会以某种方式经历更年期。年龄、卵子的数量、卵子的质量、更年期和健康寿命之间的确切联系仍不明确，但这些关联确实存在，而且很强。“显而易见的是，”加里森说，“保护卵巢的内分泌功能将有望对女性的健康服务产生积极影响。”

大约1/5的父母在35岁之后才有了第一个孩子，这在医生眼里是属于高危妊娠的年龄。由于受经济压力、高等教育的影响，或是仅仅想享受更长时间的无子女成年生活，人们越来越晚地生孩子，通常要到35岁左右，甚至更晚。让卵巢衰老推迟几年也许可以为有意成为父母的人保留生育能力，同时延缓更年期的副作用。然而，贝纳扬说，这并不一定能防止卵子随着时间的推移而积累损伤。就像较老的精子有更高的出生缺陷风险一样，较老的卵子也意味着更大的遗传风险。

哥伦比亚大学的生殖衰老研究员徐有信（Yousin Suh）带着她的团队研究了从20多岁到50岁早期的女性卵巢细胞。在一份目前正在进行同行评审的预印本中，他们报告说，

49～54岁人群的卵巢细胞显示出不符合这个年龄段的衰老迹象（通常只能在更老的人身上见到），包括DNA损伤和过度活跃的mTOR。

过去一年，徐有信和哥伦比亚大学欧文医学中心生殖内分泌与不孕症科主任泽夫·威廉姆斯（Zev Williams）一直在对35～45岁的女性进行临床试验，以测试服用低剂量雷帕霉素是否能延缓卵巢衰老。徐有信告诉《卫报》（The Guardian）：“雷帕霉素对生殖衰老治疗的有效益处研究项目（VIBRANT）还在积极招募参与者，但来自34名首批参与者的初步数据非常令人兴奋。”

初步结果显示，这种药物可能会使卵巢衰老减速约20%。如果这些结果成立，雷帕霉素可能会将更年期推迟5年，有助于人们更健康地生活更长时间，并使生育选择更加具有灵活性。“从某种程度上说，我们的结果好得令人难以置信，”徐有信说，“不过，由于雷帕霉素已经过深入研究，因此我们确信这些结果是真实的。”

虽然徐有信和威廉姆斯打算在他们的研究中纳入1000多名参与者，但他们的初步研究主要是为了确保雷帕霉素没有任何意外的副作用。在移植患者高剂量服用的情况下，雷帕霉素可能会阻止排卵，从而降低生育能力而不是延长生育期。但VIBRANT研究的参与者每周只服用一次雷帕霉素，且剂量不到移植患者每天所服用剂量的一半。目前尚未报告出现严重问题，这为未来的研究铺平了道路。

“这项研究的科学依据非常充分。”没有参与该研究的凯伯莱恩说道。VIBRANT研究第一阶段的最终结果将在两年内公布，之后相关研究会在更大规模的人群中进行。贝纳扬乐观地认为，由于雷帕霉素已经获得FDA批准，因此在未来几年而不是几十年内，有前景的临床试验结果可能就会转化为可应用于现实世界的治疗方法。

女性健康研究刚刚起步

鉴于雷帕霉素在实验室中的成功，有人可能想知道为什么我们还没有开始服用低剂量的雷帕霉素药片。如果这种药物可以让我们活得更久、更健康，并且在正确剂量下副作用有限，为什么我们没有大肆宣传？

部分原因在于缺乏能够证明其抗衰老潜力的临床试验数据。以人类为对象研究长寿确实很难，因为相比于实验室中的小鼠或蠕虫，人类的寿命要长得多，而美国国立卫生研究院（NIH）每次只资助为期几年的研究项目。此外，雷帕霉素成本低廉且已经上市，无法为经常资助药物研发最后阶段的制药公司和风险投资家提供太多商业机会。

“由于缺乏利润激励，很难让任何资助者为了长寿或健康寿命站出来支持使用FDA批准的药物进行临床试验，”凯伯莱恩补充说，“理想情况下，政府应该资助这种研究，但NIH显然没有尽到相应的责任。”

从历史上看，NIH对生殖衰老研究的资助远远低于癌症等特定疾病领域。更糟糕的是，它常常忽视女性健康。贝纳扬说：“世界上半数的人最终都将经历更年期，却没有更多的研究试图推迟其影响，这实在令人惊讶。”

直到1993年《NIH振兴法案》通过后，临床试验才被要求研究对象中必须纳入女性，除非有特殊情况。在此之前，并没有这样的规定。研究人员经常因为担心女性的月经周期会扰乱数据而将她们排除在临床研究之外。

对激素波动（以及实验动物特有的其他问题，如交配和争斗）的类似担忧也影响着许多临床前动物研究。在2009年以前，生理学和药理学等领域的大多数研究都只使用雄性实验动物，或者根本就不报告实验动物的性别。直到2016年，NIH才开始要求受资助者进行临床前实验时要把雄性和雌性动物都囊括在内。加里森认为，这种根深蒂固的性别偏见拖慢了研究进展，因为不研究雌性，永远也无法了解它们的生理机能。

雌性被纳入研究，通常涉及生育能力的评估。直到近几年，像加里森这样的科学家才开始将与年龄相关的卵巢功能衰退重新定义为健康问题，而不仅仅是生育问题。

多年来，对这个领域的资助一直不足。凯伯莱恩说，这个领域还有很多基础研究要做，但获得相关资助的科学家并不多。

现在，终于有更多像VIBRANT这样的研究初露端倪。2024年早些时候，美国第一夫人吉尔 · 拜登（Jill Biden）宣布，美国高级健康研究计划局（ARPA-H）将投资1亿美元用于女性健康研究；3月，总统乔·拜登（Joe Biden）也向美国国会提出要投资120亿美元用于女性健康研究。

尽管美国国会可能不会很快批准这笔资金，但加里森表示，“能在这样的层面上进行这样的对话，这本身就非常有影响力，也很激动人心”。

资料来源 Vox

本文作者西莉亚 · 福特（Celia Ford）是Vox网站《未来畅想》（Future Perfect）节目的成员之一，专注于新兴技术、文化与思维的交集。她还对科学过程、资助科学的机构以及使科学成为现实的人深感着迷