circRNA在慢性粒细胞白血病作用的研究进展

【摘要】 环状RNA（circRNA）是一类具有共价环结构的多功能非编码RNA，它们在细胞内发挥着多种生物学功能。慢性粒细胞白血病（CML）是一种起源于造血干细胞和祖细胞的骨髓增殖性疾病。尽管目前对CML中circRNA的研究尚不全面，但已有证据显示circRNA在CML的发生发展中扮演重要角色。文章综述了circRNA在CML中的作用，特别关注其在酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药性中的作用，并探讨了circRNA在CML诊断和预后评估中的潜力，旨在为研究人员提供关于circRNA在CML作用的研究进展，为未来的研究工作提供参考。

【关键词】 环状RNA；慢性粒细胞白血病；酪氨酸激酶抑制剂；伊马替尼耐药

Research progress on the role of circRNA in chronic myelogenous leukemia

SUN Xuan，JIANG Hui，CHANG Wei

（Puren Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology， Wuhan 430081， China）

Corresponding author： CHANG Wei， E-mail： cwei200408@163.com

【Abstract】 Circular RNAs （circRNA） are a class of multifunctional non-coding RNAs with a covalently ring structure， playing a variety of biological roles within cells. Chronic myelogenous leukemia （CML） is a myeloproliferative disorder originating from hematopoietic stem cells and progenitor cells. Although the current research on circRNA in CML is not yet comprehensive， evidence has shown that circRNA plays a significant role in the onset and progression of CML. This review summarizes the involvement of circRNA in CML， particularly focusing on its contribution to tyrosine kinase inhibitors （TKIs） resistance， and discusses the potential utility of circRNA for diagnosing and assessing prognosis in CML. The objective is to provide researchers with an up-to-date overview of the role of circRNA in CML and offer references for future research endeavors.

【Key words】 circRNA； Chronic myeloid leukemia； Tyrosine kinase inhibitors； Imatinib resistance

环状RNA（circular RNA， circRNA）是一类具有多种功能的保守单链RNA，它们通过前体mRNA反向剪接从外显子或内含子序列衍生而来。与经典线性RNA不同，circRNA具有共价闭合、连续稳定的环［1］。circRNA可分为3种主要类型［2］，最常见的是外显子circRNA，其次是内含子circRNA和外显子-内含子circRNA。研究显示，circRNA具有以下特征：①稳定性，没有5'帽和3'尾的circRNA闭环结构使它们RNA核酸外切酶消化具有抗性［3］；②特异性，circRNA具有细胞类型特异性和组织特异性表达模式［4］；③保守性，在哺乳动物中，circRNA可能比其他类型的RNA具有更高的序列保守性［5］。circRNA因其独特的生命周期，包括它们的生物发生行为、构象、结合伴侣以及长期稳定性，显示出在细胞调节中的潜力，以及成为相关癌症治疗靶点的可能性［6］。

慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leuk-emia，CML）是血液系统最常见的恶性肿瘤之一，约占白血病病例的15%［7］。它是一种由断裂簇区-阿贝尔森白血病病毒同源基因1（breakpoint cluster region-abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1，BCR/ABL1）融合基因引起的骨髓增殖性肿瘤［8］，该融合基因导致产生具有酪氨酸激酶活性的210 KD蛋白产物P210，进而引发造血干细胞的克隆扩增，最终导致CML的发生［9］。近年来，针对P210具有高度特异性的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors， TKIs）的开发显著改善了CML患者的预后。甲磺酸伊马替尼作为第一代TKIs，以及随后开发的第二代（达沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼）和第三代（普纳替尼）TKIs的问世，极大地提高了CML患者的生存率，其中伊马替尼通常是作为首选治疗方案。尽管TKIs在治疗CML方面取得了显著成功，CML仍被认为是不可治愈的，TKIs的耐药性问题仍然是CML治疗中的一大挑战。

近年来的研究发现，circRNA在CML的发生、发展和对TKIs的耐药性中均扮演着关键角色。circRNA不仅在人体体液中表现出丰富性，而且通过细胞间通讯对肿瘤微环境产生影响，显示出作为癌症生物标志物的巨大潜力。因此，深入研究circRNA在CML的分子机制以及相关靶点，对提高CML的治疗效果和改善预后具有重要意义。

1 circRNA在CML发病中的作用

1.1 circRNA在CML发生与增殖中的作用

circRNA在几种癌症的丰度普遍下降［10-11］，这种现象可能与快速细胞分裂导致的稀释有关。尽管如此，在含有癌症相关染色体易位的细胞中，已鉴定出几种致癌融合circRNA（fusion circRNA，F-circRNA）［12］。这些F-circRNA在癌细胞的增殖中发挥重要作用，但其潜在的分子机制仍不完全清楚。

BCR/ABL1融合基因在CML发生中起着至关重要的作用，其酪氨酸激酶活性不受调节是CML的主要发病机制之一。研究显示，癌症相关的染色体易位不仅会产生癌蛋白，还会产生与白血病发生相关的F-circRNA［13］，这些F-circRNA可以促进白血病细胞的增殖，并协同融合蛋白导致白血病的发生。早期研究从CML患者中鉴定出一种F-circRNA，并将其命名为circBA9.3，circBA9.3是一种有助于致癌转化的融合circRNA，来源于BCR/ABL1融合基因，其上调会增加BCR/ABL1和c-ABL1的表达，从而增加CML的增殖并抑制细胞凋亡［14］。Tan等［15］的研究使用CML细胞系（K562和K562/G01）通过PCR和测序技术发现了一种新的F-circRNA，名为F-circBA1，F-circBA1的沉默通过诱导G2/M细胞周期停滞来抑制CML的进展，并且对细胞凋亡没有明显影响。F-circBA1通过海绵化miR-148b-3p，

发挥其对CDC25B表达的抑制作用，从而降低CDC25B的表达，并诱导细胞周期停滞在G2/M期［16］。Wang等［17］同样针对BCR/ABL1融合基因产生circRNA进行研究却发现，circBA1的过表达增加了G1期的细胞数量，同时减少了S期细胞的数量，提示circBA1可能诱导CML细胞周期停滞在G1期，然而，circBA1对CML细胞凋亡几乎没有影响。CRK样原癌基因（CRK like proto-oncogene，CRKL）编码的CRKL蛋白是一种致癌蛋白，已被确定为酪氨酸磷酸化的主要元素［18］。circCRKL是一种由CRKL第二外显子反向剪接产生的circRNA，其显著高表达能够加速BCR/ABL1细胞增殖，包括伊马替尼耐药细胞系K562/G01。Wang等［19］的研究发现circCRKL通过诱导miR-877-5p调节BCR/ABL1表达从而加速癌细胞增殖。

上述研究表明，circRNA参与CML的发生及调节CML细胞增殖或凋亡，在CML的进展中可能发挥致癌或抗癌的双重作用，然而其具体功能和作用机制有待进一步阐明。

1.2 circRNA在CML髓外浸润中的作用

髓外浸润是白血病原始细胞浸润到骨髓以外区域的现象，与白血病较低的完全缓解率和不良预后密切相关，然而其机制尚不完全明确。髓外浸润的常见部位是骨和骨膜、眼眶、淋巴结、皮肤和软组织、睾丸、胃肠道和腹膜。在现有的研究中，关于肝脾肿大和淋巴结受累是否应被视为髓外浸润仍存在争议［20］。研究表明，基于circRNA/微小RNA（miRNA）/mRNA调控网络，circRNA在髓外浸润中的功能可能涉及细胞黏附、迁移、信号转导和细胞间通讯。

脾脏白细胞浸润是CML的标志，在一项研究中，研究者通过尾静脉注射相同数量的稳定表达F-circBA1 shRNA（F-circBA1-KD组）和shRNA（对照组）的K562/G01细胞到非肥胖型糖尿病重症联合免疫缺陷（non-obese diabetic severe combined immunodeficiency，NOD-SCID）小鼠体内，发现接受F-circBA1沉默处理的小鼠骨髓、脾脏和肝脏中的K562/G01细胞数量显著低于对照组小鼠，此外，F-circBA1-KD组的肝脏、脾脏和骨髓中BCR/ABL1表达降低，流式细胞术分析显示，F-circBA1-KD组小鼠外周血中绿色荧光蛋白表达细胞的百分比低于对照组，表明F-circBA1-KD抑制了小鼠K562/G01的增殖［15］。这些发现表明，F-circBA1的沉默可能减缓了CML在体内的进展。然而，目前关于CML髓外浸润的相关报道较少，且其具体机制尚未完善阐明，circRNA是否在CML的髓外浸润中发挥作用，以及它们如何影响髓外浸润的发生和发展，都需要进一步的研究来明确。

2 circRNA作为CML诊断和预后评估的生物标志物

circRNA在多种人类癌症中失调，与肿瘤的发生、进展、耐药性有关［21-22］。由于circRNA结构稳定，并且在血液系统的全血、血小板和外泌体中广泛表达［23-24］，因此有望作为CML诊断和预后评估的生物标志物。CML的发生通常是由BCR/ABL1融合基因的染色体易位引起的。circRNA通常位于基因的编码区［25］，可能导致融合产生新的circRNA。事实上，由BCR/ABL1融合基因产生的circBA9.3和F-circBA1已被证明参与了CML的发生，同时它们的表达水平与BCR/ABL1 mRNA转录本的存在密切相关，特别是F-circBA1，在经过RNase R酶处理后，其检测的可靠性超过了BCR/ABL1转录本，这为F-circBA1作为CML的诊断生物标志物提供了科学依据。尽管如此，大多数参与CML的circRNA并非由经典易位产生的，而是在CML的病理过程中表达失调。国内的一项研究发现，CML患者中的hsa-circ-0017884表达与正常对照者相比明显上调［26］，通过ROC曲线分析，hsa-circ-0017884能有效区分CML疾病组与对照组，表明其异常表达与CML的发生有关。因此，hsa-circ-0017884有潜力成为CML的诊断分子标志物。

TKIs的引入改变了CML的治疗模式，显著改善了CML患者的预后，在某些情况下，甚至有可能实现无复发缓解的目标。然而，少数患者治疗失败，并从慢性期进展为加速期甚至急变期，预后较差。因此，及时识别进展风险较高患者仍然是CML管理中的一个优先事项。Lei等［27］的研究显示，与健康对照组相比，CML患者外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）和血清样本中的circ-100053明显上调。高表达的circ-100053与CML患者和伊马替尼耐药的不良结局相关，这表明circ-100053可能作为CML的一个生物标志物。此外，circHIPK3也在CML患者PBMC和血清中明显上调［28］。另一项研究发现，hsa-circ-0058493在对伊马替尼无反应的CML患者PBMC中明显过表达［29］。通过ROC曲线分析评估hsa-circ-0058493作为CML预后生物标志物的价值，结果表明PBMC中高水平hsa-circ-0058493与CML的不良预后相关。因此，PBMC中的hsa-circ-0058493不仅可以作为CML预后的稳定生物标志物，还有可能成为伊马替尼耐药患者的治疗靶点。

尽管已有研究证明了circRNA作为CML预后评估生物标志物的潜力，但尚未深入探讨circRNA在CML不同临床分期（慢性期、加速期、急变期）中的具体作用，大多数研究聚集于使用靶向药伊马替尼耐药上，而对于第二代TKIs甚至第三代TKIs耐药研究相对较少。总之，准确预测CML患者的反应对于实现维持CML患者的主要治疗目标至关重要。随着技术的进步和数据的积累，我们对疾病转化机制有了更深入的理解，并逐渐识别新的潜在生物标志物，这些生物标志物可能起源于高度增殖和遗传不稳定的CML细胞。研究的未来方向涉及将这些新出现的因素与已经在疾病风险评估、反应监测和治疗决策中得到验证的因素相结合，以优化个体CML患者的管理。

3 circRNA在CML耐药中的作用

3.1 CML应用TKIs产生耐药机制

组成型活性BCR/ABL1融合基因通过高表达酪氨酸激酶活性蛋白促成CML的发生发展，已成为分子靶向治疗成功应用的典范。在慢性期CML的一线治疗中，伊马替尼和3种第二代TKIs（博舒替尼、达沙替尼和尼洛替尼）均显示出良好的生存结果，特别是第二代TKIs可能会产生更早的深层分子反应，从而缩短达到无治疗缓解的时间［30］。然而TKIs的耐药性问题仍然是CML治疗中的主要临床挑战。目前已知的耐药机制主要分为两大类：BCR/ABL1依赖性耐药和BCR/ABL1非依赖性耐药。在BCR/ABL1依赖性耐药机制中，BCR/ABL1的激酶结构域突变是导致耐药的主要原因［31］。此外，BCR/ABL1过表达、扩增以及其他突变已被证明在TKIs耐药性中发挥作用［32］。BCR/ABL1非依赖性机制则涉及增加基因组不稳定性、修饰药物转运蛋白、改变骨髓微环境以及激活促进生存的信号通路［33-35］。尽管第三代TKIs普纳替尼可改善BCR/ABL1依赖性耐药（包括T315I突变）患者的预后，但仍有一部分患者可能存在或发展为BCR/ABL1非依赖性耐药。因此，进一步阐明TKIs耐药的分子机制，并探索新的生物标志物或治疗靶点，对于改善CML患者的预后至关重要。

3.2 circRNA通过充当miRNA“海绵”参与BCR/ABL1

转录circRNA在调控基因表达和多种疾病中发挥重要的作用，特别是通过海绵吸附调节miRNA的功能来影响肿瘤细胞的迁移和侵袭速率［36］。由于其稳定的共价键环状结构，circRNA不会被miRNA降解。相反，它们通过螯合miRNA，阻止miRNA作用于下游靶标，从而控制miRNA调节的所有相同过程［37］。circRNA与编码蛋白质的mRNA竞争结合miRNA，形成circRNA-miRNA-mRNA轴，这是最常见的吸附方式之一。这种方式使得circRNA能够间接调节mRNA的表达，参与多种疾病的发生。Lu等［38］的研究建立了circ-0080145/miR-203/ABL1和circ-0051886/miR-637/ABL1 2种信号通路，并发现circ-0080145和circ-0051886这2种circRNA在K562伊马替尼抗性细胞中表达上调，它们通过靶向miRNA，调节ABL1转录，敲低这2种circRNA能够抑制BCR/ABL1蛋白表达，而circRNA的过表达则会上调其表达，circ-0080145和circ-0051886的失调可能通过miR-203和miR-637的调节作用，影响ABL1的表达，进而导致CML中伊马替尼耐药性的发生。然而，另一项研究提出了不同的观点，认为circ-0080145是通过miR-29b来调节BCR/ABL1的表达，而非miR-203［39］。miR-29b能够靶向BCR/ABL1 mRNA转录本，并在促进细胞凋亡的同时减少增殖［40］。此外，miR-326也被证实是circ-0080145的靶标之一，circ-0080145通过调节miR-326/PPFIA1轴促进伊马替尼耐药［41］。

circRNA的功能非常复杂，它们可能作为竞争性内源性RNA对抗多个miRNA，而每个miRNA又可能靶向多个mRNA转录本。因此，很难确定由失调的circRNA引起的CML治疗耐药性的确切机制，需要更深入的研究来阐明这些复杂分子间的相互作用。

3.3 circRNA通过介导自噬参与TKIs耐药

自噬是真核细胞中的一种细胞分解代谢过程，它允许细胞在营养剥夺的条件下消化溶酶体内有缺陷的细胞内结构，对细胞稳态和存活至关重要［42］。尽管第三代TKIs普纳替尼能够改善BCR/ABL1依赖性耐药机制患者的预后，但一些患者可能会存在或发展为BCR/ABL1非依赖性耐药。普纳替尼耐药的CML细胞可以通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的选择性激活获得BCR/ABL1非依赖性耐药性，催化mTOR抑制剂能够诱导自噬［43］，表明联合使用mTOR和自噬抑制剂可能为靶向BCR/ABL1非依赖性耐药机制提供一种有吸引力的治疗策略。

启动自噬的一个重要步骤是激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（UNC-51-like kinase 1，ULK1），ULK1与ATG13和FIP200形成复合物并驱动自噬体形成［44］，ULK1诱导的自噬激活信号可受miRNA调控。Cao等［45］的研究发现circ-0009910通过靶向miR-34a-5p来调节ULK1，miR-34a-5p的抑制挽救了circ-0009910敲除对K562/R细胞凋亡和自噬的影响。这些结果表明，circ-0009910通过靶向miR-34a-5p调节ULK1诱导的自噬，从而加速CML细胞中的伊马替尼耐药性出现，为伊马替尼耐药的CML提供了潜在的靶点。

此外，一种源自SIRT1基因的新型circRNA，即circSIRT1，被发现在CML中上调［46］。circSIRT1能直接与EIF4A3结合，并调节EIF4A3介导的ATG12转录，影响伊马替尼耐药性和自噬水平。鉴于circSIRT1在调节自噬和耐药性中的潜在作用，它可能成为一个新的治疗靶点，对于治疗伊马替尼耐药的CML患者具有重要的临床价值。

4 结语与展望

目前，靶向治疗仍然是治疗CML最有效的方法之一。随着技术的快速发展，circRNA作为一种新型的非编码RNA开辟了一个新的研究领域。越来越多的证据表明，circRNA可以广泛调节人体生理和病理过程，在CML细胞的增殖、分化和进展，以及CML的早期诊断、预后评估、靶向治疗耐药性中发挥着重要作用，尤其在伊马替尼或TKIs耐药中。异常表达的circRNA通过激活或抑制隐含在CML耐药中的分子通路，上调或下调转运蛋白，调节BCR/ABL1表达来影响CML治疗耐药性。circRNA在CML耐药中的作用已经得到了初步探索，其有望作为生物标志物和治疗靶点。

然而，目前我们对与CML疾病进展和TKIs耐药相关的circRNA的整体动态调控网络及其相关机制的了解还不够深入，对circRNA在CML中作用还有待进一步研究。首先，circRNA的命名目前缺乏统一标准，导致研究人员之间交流存在障碍。建立一个全面的circRNA注释数据库，特别是包含组织特异性circRNA信息的数据库，标准化circRNA的命名，有助于提高研究的清晰度和交流的效率。其次，虽然circRNA的表达水平已被证实与疾病状态相关，但其作为诊断标志物的灵敏度和特异度还需要进一步验证，探索将多种circRNA组合，或与传统诊断生物标志物结合使用，可能会提高诊断价值。最后，尽管目前关于circRNA在CML中的研究大多集中在其作为miRNA海绵的功能上，但这一作用机制仍有待进一步研究，同时，circRNA可能还具有其他未被发现的作用模式，值得我们进一步探索。

综上所述，circRNA作为CML研究中的一个新兴领域，其潜力巨大，但需要更多的研究来阐明其在疾病中的具体作用和机制，未来研究需要利用数据驱动算法、单细胞测序、微阵列技术等快速发展的工具，扩大样本量和类型，寻找更具代表性的circRNA作为生物标志物，以便更好地应用于CML的诊断、治疗及预后评价。

参 考 文 献

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（责任编辑：郑巧兰）