甲氨蝶呤联合吗替麦考酚酯治疗系统性红斑狼疮的效果

【摘要】 目的：探讨甲氨蝶呤联合吗替麦考酚酯对系统性红斑狼疮的治疗效果。方法：选取抚州市第一人民医院在2022年9月—2023年8月收治的系统性红斑狼疮患者共60例作为研究对象。根据随机数字表法将患者分为观察组（n=30）和对照组（n=30）。对照组口服吗替麦考酚酯胶囊，观察组在对照组的基础上口服甲氨蝶呤片，持续治疗时间为3个月。比较两组临床疗效、治疗前及治疗3个月后的症状改善程度、免疫学指标[补体C3、C4及免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）]、不良反应（恶心、腹泻、发热、感染）发生情况。结果：治疗3个月后，观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗3个月后，两组系统性红斑狼疮疾病活动性指数（SLEDAI）和系统狼疮活动性测定（SLAM）评分均有所下降，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗3个月后，两组补体C3、C4水平均较治疗前有所上升，且观察组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组IgG、IgA、IgM水平则均有所下降，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：甲氨蝶呤联合吗替麦考酚酯能够有效改善系统性红斑狼疮患者的临床症状及免疫功能，临床价值显著。

【关键词】 甲氨蝶呤 吗替麦考酚酯 系统性红斑狼疮

Effect of Methotrexate Combined with Mycophenolate Mofetil in the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus/HUANG Jie， SHAN Jie， ZHANG Jiaqi， ZHENG Chao. //Medical Innovation of China， 2024， 21（26）： 0-044

[Abstract] Objective： To explore the therapeutic effect of combination of Methotrexate and Mycophenolate Mofetil on systemic lupus erythematosus. Method： A total of sixty patients with systemic lupus erythematosus in First People's Hospital of Fuzhou were regarded as the study subjects from September 2022 to August 2023. According to the random number table method， they were divided into observation group （n=30） and control group （n=30）. The control group was treated with Mycophenolate Mofetil Capsules orally， and the observation group took Methotrexate Tablets orally on the basis of the control group， and the treatment lasted for 3 months. Clinical efficacy， and symptom improvement degree， immunological indicators [complements C3 and C4， immunoglobulins （IgG， IgA， IgM）] before treatment and at 3 months after treatment and incidence of adverse reactions （nausea， diarrhea， fever， infection） between two groups were compared. Result： After 3 months of treatment， the total effective rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the scores of systemic lupus erythematosus disease activity index （SLEDAI） and systemic lupus activity measure （SLAM） in the two groups were declined， and those in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the levels of C3 and C4 were risen in both groups compared to those before treatment， and those in observation group were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）; the levels of IgG， IgA and IgM were reduced in both groups， and those in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Methotrexate combined with Mycophenolate Mofetil can effectively improve the clinical symptoms and immune function of patients with systemic lupus erythematosus， with a significant clinical value.

[Key words] Methotrexate Mycophenolate Mofetil Systemic lupus erythematosus

First-author's address： Department of Rheumatology and Immunology， First People's Hospital of Fuzhou， Fuzhou 344000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.26.010

系统性红斑狼疮属于自身免疫性疾病，通常会累及人体多系统、多器官，以关节痛、体温异常、肌无力为核心临床表现[1-2]。有研究显示系统性红斑狼疮多发于15～40岁的女性，轻者导致皮肤、关节等部位受损，严重者会由于自身机体内的免疫平衡被打破，从而导致多器官受到伤害，甚至出现死亡[3]。目前临床将泼尼松、甲泼尼龙琥珀酸钠等激素作为一线用药对患者进行治疗，虽然其能够有效缓解患者临床症状，但仍需配合使用免疫抑制剂来控制活动期系统性红斑狼疮患者的病情进展[4]。吗替麦考酚酯属于免疫抑制剂，具有降低B淋巴细胞及T淋巴细胞的大量生成和抑制其功能的作用，从而进行免疫抑制，但长期使用后会增加感染风险[5]。甲氨蝶呤作为二氢叶酸还原酶拮抗剂，其可以通过抑制细胞核酸的生成，从而起到细胞毒作用，主要被用于治疗类风湿疾病[6]，但其对于系统性红斑狼疮患者的治疗有效性及安全性仍存在疑问。本研究基于此，现探究甲氨蝶呤联合吗替麦考酚酯对系统性红斑狼疮的应用效果，望为临床治疗系统性红斑狼疮提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取抚州市第一人民医院在2022年9月—2023年8月收治的系统性红斑狼疮患者共60例作为研究对象。纳入标准：（1）确诊为系统性红斑狼疮且为首次发病或首次接受治疗[7]；（2）系统性红斑狼疮疾病活动性指数（SLEDAI）评分5～14分[8]；（3）年龄18～60岁；（4）无用药禁忌证。排除标准：（1）存在冠心病、心力衰竭等严重心血管疾病；（2）合并有皮肌炎、类风湿关节炎等其他结缔组织疾病；（3）患有血液系统疾病；（4）6个月以内使用其他免疫抑制剂治疗；（5）系统性红斑狼疮病情恶化或对甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯出现严重不良反应。根据随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组30例。两组患者均知情同意本研究。本研究经抚州市第一人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

两组均进行常规治疗：患者服用醋酸泼尼松片（生产厂家：新乡市常乐制药有限责任公司，批准文号：国药准字H41020214，规格：5 mg）0.5～1.0 mg/kg，

1次/d，持续服用42 d后，每周递减5 mg。但当患者每日服用醋酸泼尼松片的剂量降低至30 mg时，剂量改变为每14天递减5 mg，当患者每日口服醋酸泼尼松片的剂量减少至5～10 mg时，维持当前剂量，直至治疗结束。若患者在治疗过程中以当前维持的剂量无法满足控制病情的需要，则恢复服用醋酸泼尼松片0.5～1.0 mg/kg，1次/d，待患者来院复查确定病情稳定后遵医嘱逐渐减少剂量。患者在服用醋酸泼尼松片的同时开始服用硫酸羟氯喹（生产厂家：上海上药中西制药有限公司，批准文号：国药准字H19990264，规格：0.2 g），0.2 g/次，2次/d。

1.2.1 对照组 服用吗替麦考酚酯胶囊（生产厂家：浙江海正药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20070081，规格：0.25 g），500～1 000 mg/次，2次/d。维持此剂量持续服用3个月后，经主治医生综合评估后将吗替麦考酚酯胶囊的服用剂量降低至2次/d，每日总量为750～1 000 mg。

1.2.2 观察组 在对照组的基础上加用甲氨蝶呤片（生产厂家：通化茂祥制药有限公司，批准文号：国药准字H22022674，规格：2.5 mg），10 mg/次，1次/周。连续服用3个月。

1.3 观察指标与评价标准

1.3.1 临床疗效 在治疗3个月后对临床疗效进行评价。评价标准如下，显效：系统性红斑狼疮患者的临床症状完全消失，免疫学指标水平均恢复至正常，症状评分减少幅度均>70%；有效：系统性红斑狼疮患者的表观症状明显缓解，IgG、免疫学指标水平与正常水平接近，症状评分减少幅度范围在30%～70%；无效：系统性红斑狼疮患者的表观症状、免疫学指标水平均无任何改善[9]。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3.2 症状改善程度 在治疗前和治疗3个月后利用SLEDAI和系统狼疮活动性测定（SLAM）进行评价。（1）SLEDAI包括癫痫发作、精神症状、器质性脑病等24项条目，总分为105分，得分越高表明患者症状越严重[10]。（2）SLAM评分包括32个条目，总分为86分，得分越高表明患者症状越严重[11]。

1.3.3 免疫学指标 在治疗前和治疗3个月后分别采集系统红斑狼疮患者空腹状态下的肘静脉血3 mL，将静脉血放置于离心机[生产厂家：上海力申科学仪器有限公司，注册证编号：沪食药监械（准）字2014第1410382号]中，离心半径为10 cm，通过3 000 r/min离心15 min。取上清液，使用全自动生化分析仪（注册证编号：粤械注准20182221055）的免疫比浊法对补体C3、C4、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）进行检测，试剂盒由浙江康特生物科技有限公司生产（注册证编号：浙械注准20152400752）。

1.3.4 不良反应发生情况 在治疗期间，统计并比较两组患者发生恶心、腹泻、发热、感染的发生率。

1.4 统计学处理

利用SPSS 22.0对研究数据进行处理。SLEDAI和SLAM评分、免疫学指标水平、病程、年龄等正态分布的计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，行字2检验，等级资料采用秩和检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

观察组女24例，男6例；年龄25～47岁，平均（36.69±6.21）岁；病程0～2年，平均（1.24±0.13）年；轻度活动度21例，中度活动度9例。对照组女27例，男3例；年龄25～47岁，平均（37.21±6.34）岁；病程0～2年，平均（1.21±0.19）年；轻度活动度19例，中度活动度11例。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较

观察组总有效率为96.67%，高于对照组的80.00%，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组症状改善程度比较

治疗前，两组SLEDAI和SLAM评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗3个月后，两组SLEDAI和SLAM评分均较治疗前有所下降，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组免疫学指标水平比较

治疗前，两组补体C3、C4、IgG、IgA、IgM水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗3个月后，两组补体C3、C4水平均较治疗前有所上升，且观察组补体C3、C4水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），两组IgG、IgA、IgM水平则均有所下降，且观察组IgG、IgA、IgM水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组不良反应发生情况比较

观察组不良反应总发生率为13.33%，对照组为30.00%，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（字2=2.455，P=0.117），见表4。

3 讨论

B细胞是系统性红斑狼疮发生的关键环节，其可以在早期系统性红斑狼疮患者的免疫耐受检查点进行逃逸，同时T细胞还可以加快B细胞的成熟速度，使得B细胞大量生成的自身抗体靶向自身抗原形成免疫复合物，致使体内的树突状细胞、吞噬细胞及浆细胞样树突状细胞发生进一步聚集，从而导致细胞及趋化因子的进一步大量分泌，使得其能够介导人体器官系统的炎症反应，同时这些产生的炎性介质还能够T、B细胞进行反馈刺激，导致T、B细胞的激活，最终形成恶性循环[12-13]。本研究数据显示，观察组治疗总有效率明显高于对照组，且观察组SLEDAI和SLAM评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），提示甲氨蝶呤联合吗替麦考酚酯对系统性红斑狼疮患者的临床疗效较好。原因可能为：一方面本研究使用吗替麦考酚酯胶囊进行治疗，其作为一种免疫抑制剂，服用后会在人体内产生一种活性代谢产物为霉酚酸，其能够有效降低次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶的兴奋性，而又由于次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶属于人体中合成嘌呤核苷酸的关键物质，所以服用吗替麦考酚酯胶囊可以在最大限度上发挥对鸟嘌呤核苷酸的阻断合成作用，从而起到有效抑制T细胞和B细胞功能的作用和降低其大量增殖的可能性，发挥缓解系统性红斑狼疮患者临床症状的功效[14-15]。另一方面本研究使用甲氨蝶呤，其属于二氢叶酸还原酶拮抗剂，具有细胞毒作用，能够最大限度上阻断淋巴细胞的大量增殖，尤其是对处于激活状态下的T淋巴细胞，同时其还对T细胞的功能产生了负面影响，从而导致人体内的B细胞无法产生大量抗体，致使补体的激活大量减少，最终发挥对系统性红斑狼疮患者的免疫抑制作用[16]，进行有效治疗，缓解患者的临床症状。故甲氨蝶呤联合吗替麦考酚酯能够缓解系统性红斑狼疮患者的临床症状，治疗效果良好。

补体C3、C4不仅是参与免疫应答中的关键物质，而且还可以形成患者体内的免疫复合物，从而能够沉积在患者肾小管壁及血管壁中，造成机体内炎症反应的产生，使得系统性红斑狼疮患者血液中补体C3、C4水平的下降[17-18]。系统性红斑狼疮的发生，导致人体自身的抗体可以促进体内抗原抗体的形成，从而使得免疫球蛋白补体系统被动激活，造成免疫球蛋白沉积，提高了IgG、IgA、IgM的水平[19]。研究数据显示，治疗后观察组补体C3、C4水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），而观察组IgG、IgA、IgM水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），说明甲氨蝶呤联合吗替麦考酚酯能够提高系统性红斑狼疮患者的补体C3、C4和IgM水平，降低系统性红斑狼疮患者的IgG、IgA水平。原因可能是：甲氨蝶呤可以通过抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸无法还原成四氢叶酸，又由于四氢叶酸对患者体内嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的产生具有十分关键的作用，故其能够对嘌呤和嘧啶的代谢造成负面影响，从而抑制炎症细胞的大量增殖，发挥抗炎作用减轻炎症反应，提高补体C3、C4的水平，其又能通过阻止机体内的B细胞产生大量抗体，致使补体的激活大量减少，降低免疫球蛋白的水平[20-21]。

综上所述，甲氨蝶呤联合吗替麦考酚酯能够有效改善系统性红斑狼疮患者的临床症状和免疫学指标，临床疗效较好。

参考文献

[1]林晓芙，徐海波，吴燕，等.吗替麦考酚酯联合泼尼松对系统性红斑狼疮患者肾功能免疫功能及相关因子水平的影响[J].中国药物与临床，2019，19（10）：1663-1665.

[2]汤忠富，程丽丽，戈扬，等.芪黄健脾滋肾颗粒对系统性红斑狼疮血小板减少患者的临床疗效[J].中成药，2023，45（6）：1845-1848.

[3]杨科朋，王新昌，高祥福，等.解毒祛瘀滋阴方对系统性红斑狼疮狼疮活动的影响作用及机制探讨[J].中华中医药学刊，2021，39（4）：176-179.

[4]冯媛，李丹，李小青.麦考酚酯治疗系统性红斑狼疮的疗效及对患者免疫功能的影响[J].海南医学，2018，29（23）：3280-3282.

[5]库丽.吗替麦考酚酯联合甲泼尼龙对狼疮肾炎患者系统性红斑狼疮疾病活动指数评分及免疫指标的影响[J].山西医药杂志，2021，50（7）：1121-1123.

[6]苏萍，黄娟，曾明辉.塞来昔布联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效观察[J].中国药业，2023，32（6）：99-102.

[7]中华医学会风湿病学分会，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心，中国系统性红斑狼疮研究协作组.2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南[J].中华内科杂志，2020，59（3）：172-185.

[8]李园园，王静，李汉超，等.系统性红斑狼疮患者疾病活动度与骨代谢的相关性研究[J].中华风湿病学杂志，2024，28（2）：113-117.

[9]林千祺，许夏雨，邢诒喜，等.贝利尤单抗联合吗替麦考酚酯治疗系统性红斑狼疮临床研究[J].中国药业，2023，32（2）：86-89.

[10]张智勇，刘娟云，许瑞，等.扶正解毒汤联合甲泼尼龙治疗系统性红斑狼疮临床研究[J].新中医，2021，53（13）：101-104.

[11]王丽芹，王吉波，梁宏达，等.系统性红斑狼疮患者血清B淋巴细胞活化因子的检测及意义[J].山东医药，2011，51（31）：13-15.

[12] LOU H，LING G S，CAO X.Autoantibodies in systemic lupus erythematosus： From immunopathology to therapeutic target[J].

J Autoimmun，2022，32： 102861.

[13]陆玲娜，韩文伦.IL35+B细胞在系统性红斑狼疮患者外周血中表达分析[J].浙江临床医学，2020，22（3）：436-437，440.

[14]尚华，张德芬，何芳，等.糖皮质激素联合吗替麦考酚酯分散片对系统性红斑狼疮患者的疗效及对免疫功能的影响[J].现代生物医学进展，2018，18（7）：1326-1329.

[15]蔡冰冰，左东波.心肝宝胶囊联合他克莫司及吗替麦考酚酯治疗狼疮肾炎效果分析[J].中南医学科学杂志，2019，47（2）：164-166.

[16]张华燕，何援军.甲氨蝶呤联合甲泼尼龙琥珀酸钠治疗活动期系统性红斑狼疮的疗效观察及对活动度指标的影响[J].中国卫生检验杂志，2021，31（19）：2357-2359，2363.

[17]周海舟，关秀茹.补体系统在系统性红斑狼疮诊疗中的价值[J].中华检验医学杂志，2019，42（12）：1002-1006.

[18]刘岩，黄婧，杨路路，等.不同疾病活动度系统性红斑狼疮患者血清补体C3、C4、ESR、IL-6及自身抗体的相关性分析[J].河北医药，2023，45（10）：1500-1503.

[19]刘晓玲，金宇，谢亚柳，等.可提取核抗原抗体、抗核抗体、体液免疫检验对系统性红斑狼疮患者诊断价值研究[J].临床军医杂志，2023，51（7）：722-724.

[20]张彦，徐琼，陈梦露.滋阴清热解毒法联合激素、甲氨蝶呤治疗系统性红斑狼疮的疗效及对患者补体和免疫功能的影响[J].中国医师进修杂志，2020，43（6）：509-512.

[21]牛东燕，梁卓文，杨元花.小剂量甲泼尼龙联合甲氨蝶呤和羟氯喹治疗系统性红斑狼疮的临床疗效及安全性分析[J].药物评价研究，2018，41（4）：611-614.

（收稿日期：2024-02-02） （本文编辑：白雅茹）