72例儿童组织细胞性坏死性淋巴结炎临床分析

[摘要]目的探讨儿童组织细胞性坏死性淋巴结炎（histiocyticnecrotizinglymphadenitis，HNL）的临床特征、治疗及预后。方法回顾性分析2019年1月至2023年12月山东大学附属儿童医院感染性疾病科诊治的72例HNL患儿的临床资料，分析其临床症状、实验室检查、影像学检查、病理表现、治疗及随访情况。结果72例患儿中男49例、女23例。发病年龄3～15岁，其中55例发病年龄为8～13岁，占76.4%；首次发病病程为2～60d，平均15d。所有患儿均有发热和淋巴结肿大，除1例患儿仅出现腹腔淋巴结病变外，其余患儿均有颈部淋巴结受累。少数患儿病程中出现皮疹、关节肿痛、无菌性脑膜炎等表现，1例患儿合并冠状动脉和颈静脉扩张。在疾病急性期，患儿多出现白细胞和血红蛋白降低、红细胞沉降率和乳酸脱氢酶升高。71例患儿使用糖皮质激素治疗，其中69例疗程为8～12周。初诊病例中随访时间最长的已近5年，除1例患儿进展为皮肤红斑狼疮外，没有病例复发或进展为其他免疫性疾病。结论儿童HNL好发于学龄期，总体发病率男童高于女童。HNL患儿多出现颈部淋巴结肿大，极少数仅累及深部淋巴结；也可引起血管病变。确诊后使用糖皮质激素治疗2～3个月可减少复发、阻止疾病进展。

[关键词]组织细胞性坏死性淋巴结炎；儿童；临床特征；预后

[中图分类号]R454.2[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.21.006

Clinicalanalysisof72childrenwithhistiocyticnecrotizinglymphadenitis

LIULiyan，WANGPing，LIUHongyan，SONGShuangshuang，LIJi’an

DepartmentofInfectiousDiseases，Children’sHospitalAffiliatedtoShandongUniversity，Jinan250000，Shandong，China

[Abstract]ObjectiveToinvestigatetheclinicalfeatures，treatmentandprognosisofchildrenwithhistiocyticnecrotizinglymphadenitis（HNL）.MethodsTheclinicaldataof72childrenwithHNL diagnosedandtreatedintheDepartmentofInfectiousDiseases，Children’sHospitalAffiliatedtoShandongUniversityfromJanuary2019toDecember2023werereviewed.Theclinicalsymptoms，laboratoryexamination，imagingexamination，pathologicalfindings，treatmentandfollow-upwereretrospectivelyanalyzed.ResultsAmongthe72children，49weremalesand23werefemales.Theagewas3to15yearsold，ofwhich55cases（76.4%）rangedfrom8to13years.Thedurationofthefirstonsetwas2-60days，withanaverageof15days.Allthechildrenhadfeverandlymphnodeenlargement.Onlyabdominallymphnodelesionswerepresentin1case，andcervicallymphnodeswereinvolvedintherest.Inthecourseofthedisease，afewofthechildren ;hadrash，jointswellingandpainandasepticmeningitis.Onepatienthadcoronaryarteryandjugulardilatation.Intheacutestageofthedisease，mostchildrenhaddecreasedwhitebloodcellsandhemoglobin，increasederythrocytesedimentationrateandlactatedehydrogenase.71casesweretreatedwithglucocorticoid，and69casesweretreatedfor8-12weeks.Thelongestfollow-upofthenewlydiagnosedcaseshasbeennearly5years，exceptforonepatientwhodevelopedcutaneouslupus，nocasehasrecurredorprogressedtootherimmunediseases.ConclusionChildrenHNLismorecommoninschool-agechildren.Theoverallincidenceishigherinboysthangirls.MostchildrenwithHNLpresentwithcervicallymphnodeenlargement，andveryfewpatientsonlyinvolvedeeplymphnodes.Itcanalsocausevascularlesions.Treatmentwithglucocorticoidsfor2to3monthsafterdiagnosismayreducerecurrenceandpreventdiseaseprogression.

[Keywords]Histiocyticnecrotizinglymphadenitis;Children;Clinicalfeatures;Prognosis

组织细胞性坏死性淋巴结炎（histiocyticnecrotizinglymphadenitis，HNL）也称为亚急性坏死性淋巴结炎、Kikuchi病，主要表现为发热、颈部淋巴结肿大，可累及全身其他脏器和系统，临床表现多样，主要依靠淋巴结组织病理确诊。HNL可自愈、可反复发作，也可进展为其他自身免疫性疾病[1]。近年来该病在儿童中的报道越来越多，本研究回顾性分析山东大学附属儿童医院收治的72例患儿的临床资料，以期为临床治疗儿童HNL提供参考。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2019年1月至2023年12月就诊于山东大学附属儿童医院感染性疾病科的72例HNL患儿为研究对象。纳入标准：患儿行淋巴结切除活检，病理诊断为HNL。排除标准：①合并有明确感染的患儿；②合并有先天性疾病的患儿；③合并有免疫缺陷及肿瘤疾病的患儿。患儿监护人均知情同意并签署知情同意书。本研究经山东大学附属儿童医院伦理委员会审核批准（伦理审批号：SDFE-IRB/P-2022053）。

1.2方法

查阅医院电子病历系统，收集并分析患儿的临床资料。一般情况包括性别、年龄、疾病过程等；临床表现包括发热、淋巴结肿大及有无触痛、皮疹、关节肿痛、肝肿大和（或）脾肿大、血液系统受累、神经系统受累等；实验室检查包括血常规、C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、红细胞沉降率（erythrocytesedimentationrate，ESR）、病原、丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）、乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）、类风湿因子、补体、抗核抗体谱、免疫功能、细胞因子等；影像学检查；病理检查；治疗及随访转归情况。

1.3统计学方法

采用SPSS22.0统计学软件对数据进行处理分析。计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示。

2结果

2.1一般情况

72例患儿中男49例、女23例，男女比例为2.1：1.0。发病年龄3～15岁，平均10（8，11）岁，1例3岁患儿，其余均在5岁及以上，8～13岁患儿共55例，占76.4%；女患儿中仅1例为6岁，其余均在9岁以上，9岁以下患儿26例，均为男患儿。首次发病病程2～60d，平均15d。3例至山东大学附属儿童医院就诊时为复发病例，其余均为初次发病。

2.2临床症状及体征

所有患儿均有发热，热型不定，热峰均为中高热。71例患儿有颈部淋巴结肿大，颈部淋巴结肿大可为双侧或单侧，质软，可粘连，多数（72.5%）伴有触痛；此外，也可出现腋窝、腹股沟等浅表淋巴结肿大。本研究患儿中其他少见的临床症状及体征还有皮疹、口腔溃疡、关节肿痛、肝脏和（或）脾脏轻度肿大等；其中1例患儿耳廓、手足及臀部出现红色斑丘疹，面部出现类似狼疮样红斑，皮肤病理诊断为皮肤红斑狼疮。

2.3实验室检查

在疾病急性期，56例（77.8%）患儿白细胞降低，其余16例（22.2%）患儿白细胞均在正常范围；血红蛋白降低45例（62.5%）；血小板降低3例（4.2%）；CRP升高23例（31.9%）；ESR升高62例（86.1%）；ALT升高24例（33.3%），多数患儿ALT升高1～2倍，7例（9.7%）患儿ALT升高4倍以上；免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A升高14例（19.4%），IgG升高3例（4.2%），IgM升高8例（11.1%）；LDH升高62例（86.1%）。所有患儿均进行EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）抗体及血清EBV-DNA检查，其中提示存在近期感染5例（6.9%），既往感染36例（50.0%）；所有患儿血清EBV-DNA均阴性。38例患儿进行单纯疱疹病毒IgM检测，阳性者4例（10.5%）。42例患儿进行抗链球菌溶血素O检测，其中升高者8例（19.0%）。35例行巨细胞病毒IgM抗体检测，均为阴性。58例行结核菌素试验，均阴性。72例患儿均进行类风湿因子、补体及抗核抗体检测，所有患儿的类风湿因子均正常，补体降低者5例（6.9%），仅2例（2.8%）患儿抗核抗体阳性（滴度为1∶100）。所有患儿均进行细胞免疫检查，18例（25.0%）CD4+T淋巴细胞降低，30例（41.7%）CD8+T淋巴细胞升高，50例（69.4%）出现CD4/CD8比值倒置。68例患儿进行细胞因子[白细胞介素（interleukin，IL）-2、IL-4、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）和干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）]检测，其中IL-2降低7例（10.3%），IL-4升高7例（10.3%），IL-6升高17例（25.0%），IL-10降低12例（17.6%），IL-10升高9例（13.2%），IFN-γ升高10例（14.7%），TNF-α均正常。

2.4骨髓穿刺和腰椎穿刺

29例患儿进行骨髓细胞形态学检查，均表现为感染骨髓象，10例合并偶见吞噬细胞；25例进行脑脊液检测，3例表现为脑脊液细胞数轻度升高（<50×106/L），其余无明显异常。

2.5影像学检查及病理

72例患儿均行颈部淋巴结B超检查，71例（98.6%）均有颈部淋巴结肿大、回声减低的表现。1例患儿除颈部淋巴结肿大外，胸部CT提示纵隔淋巴结亦增大。1例患儿B超提示颈部及腋窝淋巴结无明显肿大，腹股沟淋巴结略增大，而腹部B超示回盲部局部肠管壁略增厚，回声减低，周围探及多个低回声结节堆积，较大结节大小约1.8cm×1.1cm，回声减低，部分结节呈类圆形，周围系膜回声增强，提示可能为淋巴瘤；最终经腹腔镜行淋巴结活检确诊为HNL。31例患儿行心脏B超检查，30例无明显异常；1例检测到冠状动脉扩张，此外，该患儿还合并颈静脉扩张。所有患儿均进行淋巴结切除活检，除1例从腹腔淋巴结取材外，其余均从颈部淋巴结取材，所有病理表现均符合HNL，表现为淋巴结包膜完整，淋巴结内结构大部分破坏，皮质区与副皮质区出现广泛的凝固性坏死和组织细胞增生，坏死灶内可见细胞核碎片、核固缩及核溶解的细胞，伴有组织细胞浸润，未见中性粒细胞浸润，免疫组化均显示CD68阳性。

2.6治疗及随访转归情况

除1例患儿行淋巴结切除后体温降至正常未治疗外，其余患儿确诊后均使用糖皮质激素治疗。初始剂量为泼尼松0.75～1.50mg/（kg·d），多数应用1.0mg/（kg·d）可控制体温。1例患儿初始剂量为0.75mg/（kg·d）体温控制，口服4周后减停，停用2d后该患儿又出现发热，伴手指关节肿痛，在排除幼年特发性关节炎和系统性红斑狼疮后再次口服泼尼松1.0mg/（kg·d），共口服16周逐渐减停，目前随访3年，一般情况好。3例患儿初始激素剂量为0.75mg/（kg·d），体温未得到控制，加量至1.0～1.5mg/（kg·d）时体温得到控制。1例患儿初始剂量为1.0mg/（kg·d），口服2周后减为0.5mg/（kg·d），减药2d后又出现发热，遂予1.0mg/（kg·d）口服，病情控制。1例并发皮疹和口腔溃疡的6岁男患儿，病初抗核抗体阳性（1∶100），口服激素治疗的前3个月体温正常，但皮疹及口腔溃疡反复出现，在排除系统性红斑狼疮后行皮肤病理检查提示皮肤红斑狼疮，加用羟氯喹后病情逐渐控制。该患儿目前已随访3年6个月，一般情况好，血常规、CRP、ESR等炎症指标、血生化、尿常规、尿蛋白等指标均正常，抗核抗体阴性。

本研究中69例（95.8%）患儿使用激素的疗程为8～12周。3例至山东大学附属儿童医院感染性疾病科首次就诊的复发病例中，1例在外院首次确诊后使用激素体温控制后停用，该患儿半年后复发，在山东大学附属儿童医院感染性疾病科再次确诊后口服激素治疗12周，目前随访2年，未见复发；1例患儿在外院确诊后口服激素治疗1个月，4年后再次复发，本次确诊后口服激素12周，目前随访3年，未见复发；另1例患儿在外院确诊后未使用激素，2年后复发，本次确诊后口服激素8周，目前随访3年8个月，未见复发。除上述3例首次至山东大学附属儿童医院感染性疾病科就诊时为复发病例外，本研究中初发病例目前随访时间最长的已近5年，无一例复发。

3讨论

HNL最初在成年女性中报道，多发生于青年女性，随后在成年男性及儿童中均有报道。据文献统计，在成人中女性多于男性，而在儿童中，男童多于女童，本研究病例与之相一致[2-3]。儿童HNL多发生于学龄期儿童，婴幼儿较少，本研究中患儿的发病年龄集中在8～13岁，且女患儿发病年龄偏高，多在9岁以上，与以往报道类似[2-4]。

HNL临床特征以发热和淋巴结肿大为主要表现，发热的热型和热程不定，淋巴结肿大以颈部淋巴结肿大最常见，伴或不伴触痛；此外，腋窝和腹沟股等浅表淋巴结受累也常见，少数患儿合并累及纵隔和腹腔淋巴结，较少仅单独累及深部淋巴结，仅单独累及深部淋巴结时易造成误诊和漏诊[5-7]。本研究中1例患儿仅发现腹腔淋巴结病变，B超提示淋巴瘤可能，但该患儿一般情况好，无精神萎靡、乏力、盗汗、消瘦等表现，实验室检查表现为白细胞降低、血红蛋白轻度降低，ESR和LDH轻度升高，与典型淋巴瘤的临床表现有一定差异，提示遇到仅深部淋巴结病变的患儿时要综合分析其临床表现和实验室指标，根据病理结果确诊。

除发热和淋巴结肿大外，部分患儿可出现皮疹、口腔溃疡、关节肿痛、肝脏或脾脏肿大等其他临床表现。有文献报道HNL患者有发生于真皮深层和皮下组织的血管变性和小动脉管腔阻塞等小血管炎的现象[8]；本研究中1例患儿出现冠状动脉和颈静脉扩张，在外院误诊为川崎病，提示HNL患者发生血管病变的现象值得关注。本研究中1例患儿在发病初期仅表现为发热和淋巴结肿大，而在服用激素的过程中多次出现皮疹、口腔溃疡等表现，皮肤活检确诊为皮肤红斑狼疮，随后加用羟氯喹得以控制；张丹等[3]报道的部分病例在发病初期诊断为HNL时也无多系统受累，而在发展为其他风湿免疫性疾病时出现口腔溃疡、皮疹、关节肿痛、腺体受累等多系统受累的表现，本研究中该患儿的临床表现与其报道相似，提示当HNL患儿出现多系统受累时要引起重视，积极治疗，注意辨别是否已进展为其他免疫性疾病。

以往研究报道称HNL发病原因不明，推测可能与病毒感染和感染后免疫相关[1]。本研究中患儿多进行EB病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、链球菌和结核杆菌感染的相关检查，检出率较低，未发现其相关性，与以往报道相一致[9]。研究认为HNL主要免疫损伤机制是杀伤性CD8+T淋巴细胞介导的死亡因子（factorassociatedsuicide，Fas）和Fas配体（fasligand，FasL）相关性细胞凋亡，而组织细胞的吞噬作用发挥辅助功能，部分HNL患儿在急性期可出现血浆IL-6和IFN-γ升高，在恢复期逐渐降至正常水平[10-11]。本研究中患儿在急性期均进行T淋巴细胞亚群的筛查，41.7%的患儿CD8+T淋巴细胞升高，69.4%的患儿出现CD4/CD8倒置，似乎支持杀伤性CD8+T淋巴细胞介导的Fas-FasL相关性细胞凋亡的理论。本研究中68例患儿在急性期进行细胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ的检查，其中25.0%的患儿存在IL-6升高，14.7%的患儿存在IFN-γ升高；除TNF-α无变化外，IL-2、IL-4和IL-10等细胞因子也存在不同程度的改变，可见细胞因子在发病机制中所起的作用还需进一步研究。

对HNL的治疗目前没有统一的方案。由于该病具有自限性，很大一部分患者采取观察随诊，对累及淋巴结外组织的患者建议治疗，糖皮质激素和羟氯喹均能获得较好的疗效[12-13]。本研究中71例患儿使用糖皮质激素治疗，69例疗程为8～12周，除1例进展为皮肤红斑狼疮外，其余患儿均获得满意的疗效，且未发现再次复发和进展病例。李芳芳等[4]报道的70例最长随访1年的病例中复发率为2.8%；Fu等[14]随访10年的138例患儿的复发率为9.3%，1例进展为系统性红斑狼疮；张丹等[3]报道的118例最长随访7年的病例中复发率为20.3%，进展为其他风湿免疫性疾病的比例为5.9%。与之相比，本研究中患儿的复发率和进展为其他自身免疫性疾病的比率均较低。Fu等[14]总结138例中国HNL患儿发现，与最初接受类固醇治疗的患儿相比，接受非类固醇治疗的患儿复发频率更高。本研究中3例复发病例在外院初次确诊后2例使用激素疗程较短，1例未使用激素；1例初发病例在使用激素4周减停后又出现发热；结合Gerwig等[15]对复发病例要延长激素使用疗程的经验，故笔者推测对初发病例使用激素并适当延长疗程可能更有利于控制病情并减少复发，甚至有可能阻止疾病进展为其他自身免疫性疾病，当然确切效果还需进一步对比研究。对激素的使用剂量，文献报道泼尼松多为1～2mg/（kg·d）[3，15-16]；本研究中使用剂量为1.0～1.5mg/（kg·d）的患儿绝大多数获得满意疗效。

综上所述，儿童HNL好发于学龄期儿童，总体发病率男童高于女童，女童发病年龄偏大，多在9岁以上。HNL患儿临床表现无明显特异性，除多表现为发热、颈部淋巴结肿大外，也可能仅累及深部淋巴结，或可导致血管病变，临床上要注意综合分析、鉴别诊断。在治疗方面，本研究发现所有HNL患儿确诊后，如无禁忌证，使用糖皮质激素1.0～1.5mg/（kg·d）治疗2～3个月可能更有利于阻止疾病复发和进展。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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