MAH在药品技术转移中的质量管控解析

刘晓利 何佩妍 张艳莉 陈海鹏

MAH全称Marketing Authorization Holder，中文“上市许可持有人制度”。简单来说，就是持有产品技术的科研个体、研发机构、生产企业等主体，向行政审批机关提出该产品的上市许可申请，并依法取得该产品的上市许可批件，承担产品整个生命周期内质量安全主要责任的制度。

2019年，我国MAH制度正式实施。《药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品委托生产质量协议指南》等规章、指南对MAH制度作了具体细化，构建了我国的MAH制度。MAH制度的实施对于激发医药产业创新活力、促进专业化分工、优化市场资源配置、减少重复建设、促进产业持续健康发展、满足公众用药需求都具有非常重要的意义。

MAH制度的实施，显著激发了医药市场的活力，药品技术转移的需求也急剧增加。药品技术转移是药品从研发到商业化生产的生命周期全过程中一个重要环节，通过技术转移将实验室研究开发成果转化为大规模生产，或是在不同生产单位之间的转移。技术转移涉及药物的处方、制备工艺、厂房设施、生产设备、质量控制等各个方面。企业在进行技术转移时需要涉及多个部门、多种机构甚至多家企业，涉及大量资金、人员和资源投入，并非一朝一夕能完成。

在技术转移过程中，常遇到的问题之一是商业化生产的产品质量不能达到研究阶段或小规模生产的产品质量或生产水平，接受转移单位的生产水平常常达不到原研单位的产品质量或生产水平，从而造成产业化的困难，甚至会造成人力和财力资源的浪费。在企业之间的技术转移项目中，也常存在企业质量体系及管理体系、企业文化差异大等问题，导致转移过程中沟通协调时间长，转移周期长，转移效率低下。

无论是转出方还是接收方，都希望最大程度降低转出方和接收方的成本，缩短投放市场的时间，减少重复劳动，确保转移后工艺稳定、质量可控，即希望“一次就把项目做好”，投入最少的资源，最快地回收成本。因此，高效率、高质量、短时间完成药品技术转移，实现产品快速上市，对于企业的高效运营和市场竞争力提升有着重要意义。

一、产品技术转移项目质量管控关键点

在药品技术转移活动中，需要注意三个基本原则：通过文件系统确保转移双方生产工艺、产品质量的一致性；通过系统、规范的技术转移项目管理流程，确保技术转移实施有序、可控；通过全过程风险管理体系，确保实施过程的风险可控、产品质量可控。

基于以上基本原则，以一个中成药M从A企业转移到B企业的技术转移项目为例，介绍技术转移项目质量管控关键点。

1.建立专业的技术转移团队

建立专业的技术转移团队是做好质量管控，保证项目顺利完成最关键的环节，转出方与接收方应就产品技术转移的基本情况，组建正式的技术转移团队，汇集各部门的专业人员，包括生产部门、质量保证部、质量控制部、设备工程部、生产车间专业人员，明确项目目标、项目架构、项目成员职责，并明确转出方与转入方各自的项目负责人。

2.开展全面的技术转移风险评估

开展全面的技术转移风险评估，做好风险控制是做好质量管控的关键点之一，确定项目目标后，项目负责人组织相关部门的核心成员，基于风险评估理念，开展技术转移前的差距分析。通过考察转入方生产场地与设备的基本适应性、产能情况，在全面的差距分析中比较转出方与转入方的厂房、设施、设备、工艺及工艺参数的差异，通过风险评估确认转移后产品生产存在的风险，并提出控制措施，包括确定是否需要试产以确定工艺参数，是否需要改造厂房或公共系统，是否需要新增设备、模具和工器具等。

转入方项目组成员，应根据产品工艺，设备，开展共线生产风险评估，综合考虑药品的特征、工艺流程和预定的用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，确定是否需要开展清洁验证，形成共线生产评估报告。

3.制定技术转移项目计划

制定详细技术转移项目计划是做好质量管控的重要手段，结合风险评估中确定的风险控制措施和清洁验证方案，项目负责人制定详细的技术转移项目计划。项目计划应包含文件准备计划、厂房设施设备改造计划、物料准备计划、试产计划、清洁验证计划、工艺验证计划、分析方法转移计划、新增品种生产许可申报计划和项目总结。

应特别重视文件准备计划，确保产品知识得到系统性转移。文件准备计划应列出转出方与转入方各自应提交的文件清单，确定需共同制定文件的审核流程，并明确完成时间。转出方应向转入方提供品种标准，工艺规程，原料，中间产品及成品质量标准，产品关键工艺参数，质量指标等工艺，质量资料。转入方应向转出方提供关键生产设备信息（含设备确认、清洁验证情况）、公共系统确认情况、生产设备共线产品说明、相关生产管理，设备操作、维护、保养操作规程等。双方应共同制定转移后产品工艺规程，生产指令，质量标准等文件。

项目计划应由转出方和转入方共同制定，包括详细内容、流程、转移的日程表、完成转移的判定标准和风险评估。

应确保项目计划经过充分沟通，保证团队成员清晰了解项目的主要内容、重要内容、关键时间节点、各模块计划中的关键风险点及控制措施，以确保项目能按计划实施，减少风险和偏差的发生。

4.推进技术转移项目实施

有效推进技术转移项目实施，是做好质量管控的关键抓手，项目计划制定后，各模块项目负责人根据项目计划推进实施。在实施过程中应注意以下方面内容：

厂房、设施、设备改造，应考虑产品特点和生产工艺需求，考虑厂房设施设备，洁净公用工程，工艺设备，包括设备材质，性状，尺寸等进行比较，制定技术差异分析、风险评估，确定需改造或新增设备具体情况，可能包括设备选型，试机，设备确认计划，厂房改造等。

试产，应根据技术差距分析结果，如在验证前需进行试产以确定转移后生产工艺，需制定详细试产计划，确定试产的批次，批量，重点摸索可能存在风险工艺。试产时应制定试制方案，并对转入方技术团队开展培训，双方共同参与试产，以保证试产的成功率，提升实施效率。

清洁验证，清洁验证是证明清洁工艺可将活性物质、清洁剂、微生物、内毒素等污染清除至可接受水平的文件化证据，应当通过共线生产风险评估，确定需开展清洁验证的设备，通过风险评估确定影响清洁效果和性能的关键因素制定清洁验证方案。

工艺验证，工艺验证是证明工艺具备能持续稳定生产能力最科学的依据，也是为注册批准提供最有力的证据，应根据技术转移项目风险评估，制定的风险控制措施，制定工艺验证范围与深度，包括：工艺参数、关键工艺参数、过程控制、关键过程控制、工艺范围和限度等。工艺验证的流程应包括但不限于验证风险评估、验证方案制定，培训，验证实施，验证报告编订。

分析方法转移，应基于转出方提供的信息，如产品的质量标准，分析方法，制定品种分析方法转移方案，并完成转移报告，根据转移报告制定转入后产品检验SOP，原料，辅料，中间产品及成品的质量标准。

注册报批和生产，完成工艺验证、清洁验证、分析方法转移，建立品种技术文件，质量标准后，按照当地药监法规组织资料，申请新增品种生产许可，完成现场核查，获得批复后投入商业化生产。

5.做好技术转移项目总结

做好技术转移项目总结，能更好地积累经验与教训，在以后项目中更好地做好质量管控。在取得生产许可后，技术转移项目正式结束。应完成项目总结报告，总结项目实施过程中获得的经验，明确存在的问题，并提出改进措施，为将来的持续改进提供支持。

二、企业做好技术转移项目质量管控的几点思考

在产品技术转移项目实践过程中，我们不断积累技术转移项目质量管控经验，提出以下几点思考与建议：

1.建立适合企业的技术转移管理制度，保障技术转移顺利开展

为确保产品技术转移项目推进顺利，建立完善、系统的技术转移制度是关键因素。国内外有不少专业组织与部门发布了多份关于技术转移的法规与指导原则，如世界卫生组织（World Health Organization，WHO）、国际制药工程学会（International Society for Pharmaceutical Engineering，ISPE）、美国注射剂协会（Parenteral Drug Association ，PDA），以及我国《中华人民共和国药典》，原国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心等，都对技术转移项目作了明确规定。企业应根据产品类型等实际情况，按照上述各项法规，建立适合本企业的技术转移管理制度。如，生产M产品企业建立适合企业特点的《药品上市许可持有人委托生产管理规程》《产品技术转移管理规程》等制度，通过制度保障技术转移顺利开展。

2.建立转出方与转入方质量体系间的沟通、协调机制

在技术转移过程中，转出方与转入方的质量体系管理文化和管理模式可能存在差异，可能会导致项目实施过程中出现分歧，影响项目进度。因此，项目组成员在建立项目计划时就应充分考虑建立转出方与转入方质量体系的沟通、协调机制。建立多向、扁平化的沟通机制，利用会议、沟通函、问题反馈表等多种沟通模式，可以极大地提升沟通效率和项目实施效率。

3.基于风险评估的技术转移计划，有助于控制产品质量风险，提升转移效率

风险管理是对风险进行评估和控制的系统化过程，在技术转移阶段中是帮助高效完成产品技术转移的有效工具。在技术转移项目中，质量风险管理可以用于评估项目每个阶段的相关风险，并制定相应的风险控制措施，以确保产品质量、疗效和患者安全。企业在M产品技术转移项目中引入了差距分析、风险评估等方法，通过控制风险，高效完成技术转移项目，实现了产品快速投产和商业化生产。

三、结论

随着MAH制度的持续实施，药品技术转移已成为国内医药市场重要的业务活动之一。在技术转移过程中，企业要正确转移信息、知识和技术，必须理解产品的质量是源于设计的，在技术转移项目中通过风险评估，从设计上把握产品质量的关键风险点，找出降低风险等级的有效控制措施；结合企业自身特点搭建高效的技术转移管理制度与体系，有效推进技术转移各个阶段的进度和费用控制，建立高效的项目沟通机制，融合转出方与转入方的质量管理体系，可大幅提升技术转移的成功率，实现产品技术转移项目快速完成，产品在商业化生产的产品工艺可控，质量稳定，为企业在竞争激烈的市场中占得先机。