HES1在神经胶质瘤中的研究进展

汤磊 李阳洋 金朝晖 王冉 杨坤

【摘要】 神经胶质细胞瘤是常见的颅内原发恶性肿瘤，现有的治疗方案存在局限，高级别神经胶质瘤经手术及放化疗后无法完全治愈。HES1属于前神经元碱性螺旋-环-螺旋基因（BHLH）家族的转录因子，在细胞发育、分化和增殖中起重要作用。在胶质瘤发展和恶化过程中HES1的角色备受瞩目。本文旨在通过回顾相关研究，探究HES1在胶质瘤发展过程中的作用机制以及其对治疗方式的影响，对这一领域的进展进行综述。

【关键词】 胶质瘤；HES1；Notch信号通路；肿瘤发展

【中图分类号】 R739.41  【文献标志码】 A  【文章编号】 1672-7770（2024）03-0337-04

神经胶质瘤是常见的颅内原发性恶性肿瘤，根据细胞来源及组织学特征，其类型众多。其中，胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是最具侵袭性及最常见的类型，占所有类型胶质瘤的50%以上。它们通常起源于神经胶质细胞或前体细胞，随着肿瘤级别升高，其恶性度、侵袭性和复发率等临床特点也出现升高趋势。临床上常规的手术切除、化学药物和放射治疗等方法对高恶性度胶质瘤疗效有限［1］。

HES1属于前神经元碱性螺旋-环-螺旋基因（basic helix-loop-helix，BHLH）家族。BHLH是一组转录因子，参与细胞的分化［23］。随着研究不断深入，研究人员发现HES1基因在包括胶质细胞瘤在内的多种实体肿瘤中表达异常，且与肿瘤的转移和侵袭能力存在关联；同时，多项研究证明HES1在癌症进展中通过诱导肿瘤干细胞分化从而发挥关键作用［4］。HES1在胶质瘤发生发展过程中的作用也使其备受关注。为了进一步探讨HES1能否作为一种胶质细胞瘤的生物标志物或一个有效的治疗靶点，现对相关研究进行综述。

1 HES1基因概述

HES1作为HES家族的一员，与HES家族其他成员（HES1-HES7）一样，参与基因表达的调控［4］。这些家族成员在负性调控基因转录方面发挥着关键作用。它们都具有相似的用于二聚化的螺旋-环-螺旋（helix-loop-helix，HLH）结构域，以及促进蛋白-蛋白相互作用的“橙色”结构域和WRPW结构域。通过其bHLH结构域，HES1能够与其他bHLH蛋白形成二聚体，从而调控基因表达。另一方面，通过与WRPW结构域相互作用，HES1可以招募共抑制因子转导样分裂增强物（transduction like division enhancer，TLE），以抑制靶基因的表达［4］。HES1在人体不同类型的组织和细胞中广泛表达，神经干细胞、胚胎干细胞和静止细胞均被涵盖其中。特别是在细胞的前体阶段，其表达更为显著。因此，它在胚胎发育和维持成人正常的生理功能中，都起着重要作用［3］。

2 HES1基因的生理功能

HES1在细胞发育、分化和增殖中扮演关键角色［3］，近年来对其调控及作用机制进行了广泛研究。研究发现它在多个领域发挥作用，其能促进胸腺T细胞的发育和增殖［4］；能作为I型干扰素的稳态负调节因子，在抗病毒免疫和自身免疫性疾病中维持免疫平衡［5］；在造血干细胞维持中，它发挥着关键作用，调节细胞能量平衡［6］；同时也促进成骨分化并刺激成骨标记基因的表达［7］。另外，研究表明上皮细胞通过HES1控制微生物定植在肠道维持稳态［8］，而肠道微环境的变化可能透过神经免疫和内分泌等途径对胶质瘤产生影响［9］，这一观点也值得进一步研究。

最重要的是，HES1是调节神经发育过程中的关键基因［2］。Ohtsuka等［10］研究证明了HES1表达量升高可以扩增神经干细胞的储备量，从而影响发育和后天脑部形态和细胞组成。HES1也被揭示参与神经干细胞活跃和静止状态的改变，这种平衡转换和状态调控对于大脑发育、成熟和修复过程至关重要［11］。在体外，神经干细胞退出静止状态所必需的条件是HES1动态变化。这暗示HES1周期性表达不仅可以维持原神经元的状态，对于细胞从一种状态过渡到另一种状态也是不可或缺的［12］。与之相似的研究提出，HES1的周期性表达可能对组织再生和肿瘤发展产生影响。而静止的肿瘤干细胞已被认为在推动肿瘤的进展和转移中发挥着重要作用［13］。因此，胶质细胞瘤等神经系统肿瘤中的HES1异常表达可能与肿瘤关系更加密切，深入研究HES1在肿瘤发展中的表达情况能更全面地了解HES1在肿瘤进程中的作用。

HES1的调控作用也受到Notch、Hedgehog和Wnt等多种信号通路的影响［14］，其中，Notch/HES1信号通路更是关键的经典通路［2］。先前的研究表明，HES1能够推动胶质限制性前体细胞向星形胶质细胞的转变［15］。另外的研究证实，Notch1通过调控HES1在缺氧环境下控制着星形胶质细胞的增殖和激活［16］。此外，Notch/HES1通路还能够调节小胶质细胞的激活状态［17］，而脑内小胶质细胞可以创造有利于胶质瘤细胞生长和侵袭的肿瘤微环境［18］。尽管已有相关研究指出，HES1在这些细胞过程中扮演重要角色，但关于HES1与胶质瘤发展的直接关系尚待进一步的研究探索。

3 HES1在肿瘤中的调控作用

HES1的表达与多种肿瘤的发生发展存在相关性，HES1通过阻断细胞分化诱导途径和信号的功能可以保护肿瘤细胞，从而支持肿瘤细胞的增殖［4］。Cui等［19］发现HES1在神经内分泌肿瘤中的普遍表达，不受来源系统或肿瘤级别的影响。Nishikawa等［20］的研究显示，胰腺导管腺癌中HES1表达调控腺泡-导管重编程相关基因，促进上皮内癌变；Matsumori等［21］的研究也表明，HES1通过Notch信号通路在慢性炎症或致癌Kras激活的肝脏中扩增导管细胞具有重要作用。Yuan等［22］认为HES1可以通过诱导上皮间质转化促进癌症转移，并可能作为结直肠癌患者的不良预后因素。也有研究指出，肾细胞癌中HES1参与组成潜在反馈调控回路，从而促进肿瘤恶性发展［23］。HES1维持细胞干性的特征也在肿瘤研究中进一步证明，Li等［24］提出HES1可能是三阴性乳腺癌中调控乳腺癌干细胞的新型生物标记。HES1在神经母细胞瘤中可以通过Notch调控和绕过Notch受体介导的方式被激活，从而维持肿瘤干细胞的干性特征［2］。Wang等［8］的研究发现，HES1的高表达在结肠癌细胞有氧糖酵解过程中，起重要的促进作用，而有氧糖酵解在肿瘤细胞增殖和转移中发挥着关键作用，这也许为治疗提供可行的治疗靶点。Zhang等［25］论证了在肺腺癌中下调HES1使患者对表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂敏感性上升，可能是降低肿瘤耐药性的潜在途径。

当考虑到HES1在肿瘤细胞中维持细胞干性，促进转移以及抵抗化疗等方面的作用时，其能否作为肿瘤靶向治疗的新靶点变得愈发关键。通过针对HES1的干预，可以破坏肿瘤细胞的干性状态，减弱其自我更新能力，增加肿瘤对治疗的敏感性。对HES1的定向治疗也可能阻断转移过程，限制肿瘤的进展和扩散。所以，进一步研究和开发针对HES1的治疗策略可为肿瘤治疗提供新的思路。

4 HES1在胶质细胞瘤中的作用

HES1在胶质瘤研究中的重要性日益凸显，Riya等［2］在对儿童低级别星形胶质瘤组织的分析中发现，HES1在mRNA和蛋白水平均较非肿瘤脑组织样本上过度表达。Wang等［8］利用单细胞RNA转录组测序技术观察到恶性胶质瘤的发展伴随着HES1的过度表达，另外有关胶质瘤干细胞的研究运用shRNA技术减少HES1基因的表达后发现干细胞标记Nestin的降低以及神经元标记MAP2的显著增加，这暗示着肿瘤细胞的定向转变方向可能朝向神经元样的细胞类型。这种变化可能代表着胶质瘤干细胞出现一种向更成熟、更特定细胞类型发展的趋势。该研究还发现，已知的上皮间充质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）基因TWIST1、纤维连接蛋白1（fibronectin 1，FN1）和波形蛋白1（Vimentin 1，VIM1）在沉默HES1的胶质瘤干细胞中显著下调，这表明HES1在定义GBM间质亚型的分子特征中可能发挥一定作用。这对于了解肿瘤的发展、预后和治疗方案设计都可能具有重要意义。

4.1 HES1在胶质瘤细胞中的研究 Notch信号通路是一个高度保守的信号传导通路，对细胞分化、增殖方面发挥着重要的作用，而HES1是该信号通路中一个重要的信号靶基因。越来越多的研究证明，Notch1/HES1信号通路在胶质瘤的形成，肿瘤细胞的生长增殖和迁移侵袭过程中扮演着多种重要机制的关键角色。

HES1受Notch信号通路的影响从而调节胶质瘤的发生。Li等［26］研究发现GBM细胞中POFUT1的作用，通过POFUT1的表达增强了Notch1/HES1信号通路的激活，这在GBM中发挥着促进肿瘤形成的作用；而沉默POFUT1会抑制Notch信号通路的激活，导致HES1的表达下调，进而显著减弱GBM细胞在体内形成肿瘤的潜能。Cong等［27］也提出METTL3可以通过调节HES1来激活Notch信号通路，促进胶质瘤发生。

HES1表达同样可以影响胶质瘤细胞的恶性特征。Xiao等［28］的研究结果显示，抑制GASC1基因会降低Notch受体响应蛋白HES1的信号传导。通过使用Notch1抑制剂，GASC1对胶质瘤细胞系的侵袭、迁移和肿瘤球形成能力的促进作用均被抑制，而过表达Notch1则消除了这种影响。这些结果进一步证明了，一定程度上增强Notch/HES1信号传导可以促进肿瘤细胞的迁移侵袭能力等恶性特征引起神经胶质瘤的进展。Zhu等［29］认为Smarcd1与Notch1信号通路之间存在相互作用，Notch1、HES1的表达因Smarcd1的过度表达而降低。而Smarcd1的缺失可以解除Notch1、HES1表达的抑制作用，从而促进细胞增殖、侵袭能力以及对化疗的抵抗作用。有研究［30］通过将HES1基因沉默后，成功抑制了由金属蛋白酶-7和表皮生长因子诱导而提高的细胞侵袭能力。Hao等［31］研究运用敲除YAP1的方式使Notch蛋白内区域和HES1的表达均呈下调趋势，同样发现了胶质瘤细胞迁移能力减弱的现象。反之，通过过度表达HES1基因，这种被减弱的迁移能力可以获得部分的恢复。这些研究结果均证明了HES1的表达可以影响胶质瘤细胞的迁移侵袭能力等恶性特征。

目前这些针对胶质瘤细胞的研究结果可以深入了解HES1基因的表达以及Notch1/HES1信号通路在胶质瘤细胞中的重要作用，为未来进一步研究胶质瘤细胞的生物学过程、深入潜在的分子靶向治疗方法提供宝贵线索。

4.2 HES1在胶质瘤肿瘤微环境的研究 目前，肿瘤微环境在肿瘤研究中获得了广泛的关注，因为其组织部分参与了肿瘤的发生发展并与肿瘤形成复杂网络相互作用。对于胶质瘤相关肿瘤微环境的研究对深入理解胶质瘤的发病机制、开拓全新的靶向治疗手段具有重要的意义。

血管系统是肿瘤微环境的重要组成部分之一，其异常结构与功能也可能成为潜在的治疗靶点。目前胶质瘤的血管系统是局部放疗和化疗药物的重要关注点，同时克服血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）限制也是构建化疗药物靶向运输系统的关键所在。已有研究［32］发现，HES1的表达升高可以上调整合素β1（integrin β1， ITGβ1）从而促进血管生成，并且参与BBB修复。Cheng等［33］的研究也提出，Notch/HES1的表达降低在异常血管生成的治疗中有很大的前景。因此HES1基因表达在肿瘤血管中的研究值得深入。

有研究［30］沉默HES1表达使得诱导型一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS2）、白细胞介素6和白细胞介素1β等因子显著下调，这些因子通常参与胶质瘤肿瘤微环境的调节，通过调节免疫反应和炎症反应来影响胶质瘤的发展和生长。

由此可见，HES1可能在改变肿瘤微环境方面发挥作用，而肿瘤微环境的重塑对肿瘤的生物学特性和治疗策略有着深远的影响，因此加深研究理解HES1如何调节肿瘤微环境非常重要。

4.3 HES1在胶质细胞瘤治疗中的研究 随着对胶质瘤治疗方法的不断探索和研究，定向治疗方案的发展成为当前研究的焦点。研究证明，使用shRNA处理阻断Notch/HES1通路后小儿脑干弥漫性桥脑胶质瘤细胞的克隆生长减少了90%以上，并增强了放射治疗的疗效［34］。Shen等［35］通过研究异体原位成瘤的胶质瘤裸鼠模型发现，抑制Notch信号通路明显增强了胶质瘤细胞的放射敏感性，这为进一步研究HES1在胶质瘤放射治疗中的作用提供了新的线索和方向。

有研究发现，PLK2基因高表达能够抑制GBM细胞的增殖、迁移、侵袭，造成肿瘤克隆形成缺失，减轻细胞对替莫唑胺的耐药性；进一步研究发现，PLK2缺失导致负性转录调控HES1和Notch1降解激活Notch通路，从而促进胶质母细胞瘤的侵袭性行为［36］。这也证明了PLK2作为可能的GBM化疗耐药性的预后标志物和治疗靶点与Notch/HES1信号通路密切相关。

有研究通过基因富集分析和动物实验证明了，γ-分泌酶抑制剂通过对Notch信号通路的抑制作用能够减弱胶质细胞瘤起始细胞增殖和自我更新能力，并诱导神经元和星形胶质细胞的分化［35］。该研究进一步论证了，γ-分泌酶抑制剂抑制了胶质瘤干细胞中HES1和磷酸化血管内皮生长因子受体2的表达。在化疗后复发的GBM中，Notch1相关因子和血管内皮生长因子表达量较高。有研究发现，胶质瘤干细胞似乎具有通过Notch活性激发内皮分化的潜力，由此认为Notch1可能是抗血管生成治疗的潜在靶点或生物标志物［36］。Herrera-Rios等［37］评估了阻断Notch1受体药物布隆妥珠单抗（brontictuzumab，BRON）的作用，其在处理胶质瘤干细胞时，降低了肿瘤细胞的侵袭能力。通过功能研究发现，高水平的Notch1表达可以预测GBM细胞对BRON的敏感性，这主要体现在抑制Notch靶基因HES1/Hey1的表达以及减少Notch受体的内切片段。与γ-分泌酶抑制剂治疗或基因抑制Notch1相比，BRON抑制GBM细胞的侵袭具有更优越的效果。BRON治疗会影响Wnt信号传导，这些途径之间存在的复杂相互作用可能有助于阻止细胞侵袭，但也可能导致治疗耐药性的出现。因为这种非特异性的脱靶效应，后续研究需要深入验证，以确认该药物候选在神经肿瘤学中的转化应用效用。Kuciak等［38］发现了存在于HES1抑制结构域的NANEP5蛋白，其可能成为针对肿瘤干细胞核心转录调控网络的新治疗策略。未来的研究或许可以进一步深入探究HES1抑制结构域在NANEP5中的调控作用。

在众多研究中，潜在的预后标志物都与Notch/HES1信号通路存在显著的相关性［39］。有学者［40］探求了HES1与GBM的预后关系，结果显示GBM的预后不良与GBM组织中的总HES1表达无关，而与肿瘤微环境中特定的缺氧血管周围生态位中的肿瘤细胞HES1的表达相关。这也揭示了HES1的独特预后价值，为后续HES1与胶质瘤患者预后的研究提供了依据。

5 总 结

综上所述，当涉及胶质瘤的研究时，HES1的探索已彰显其在肿瘤发生发展、细胞行为和潜在治疗方面的重要性。现有研究深入剖析了HES1基因表达及Notch1/HES1信号通路对肿瘤细胞生长、转移和耐药性的调控作用。然而，对HES1在肿瘤微环境中的作用机制、与其他信号通路的相互作用以及潜在的治疗应用仍有待进一步的深入探索。未来的研究方向可以集中在发掘HES1的分子机制，特别是其对肿瘤干细胞命运和肿瘤微环境的调节作用。此外，针对HES1作为潜在的治疗靶点，需要更多的临床试验和转化研究来验证其在胶质瘤治疗中的可行性和有效性。通过深入了解HES1的作用，或许可以为胶质瘤的精准治疗提供新的思路和策略。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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