首发表现为肝衰竭的Wilson病1例并文献复习

郑亚楠 丁国锋 刘贤贤

1滨州医学院第一临床医学院，滨州 256600；2滨州医学院附属医院感染性疾病科，滨州 256600

Wilson病（Wilson’s disease，WD）又称肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传病。本病在世界范围内不同人群的患病率为1/30 000～1/2 600，但我国尚缺乏相关统计数据。WD可以在任何年龄起病，但多发生于5～35岁，也有80岁才出现症状的患者［1］。WD患者临床表现多种多样，缺乏特异性，同时基层医生对该病缺乏认识，导致漏诊和误诊率高。肝脏是其最常累及的器官之一，以肝衰竭为首发表现的患者少见，早期诊断困难，病死率高。WD为目前少数可治疗的遗传疾病之一，患者如能在发病早期或症状前期即被确诊并得到及时治疗，大多预后良好［2］。维持治疗过程中医生要密切关注患者用药依从性及药物不良反应。现报道以肝衰竭为首发症状且对青霉胺不耐受的WD患者1例并进行文献复习。

病例资料

患者，女，15岁，学生，因“发现皮肤巩膜黄染2 d，发热1 d”于2019年5月14日入住滨州医学院附属医院感染科。患者入院前2 d无明显诱因下出现皮肤黏膜及巩膜黄染，次日出现发热，最高体温37.8 ℃，伴头晕、腹胀，自行服用“布洛芬”后体温可降至正常，数小时后再次出现体温升高。检查血常规示：白细胞及中性粒细胞绝对值升高，轻度贫血，肝功能及凝血功能异常。既往有“双黄连”药物过敏史，个人、家族史无特殊。

入院后查体：体温38.2 ℃，脉搏90次/min，呼吸22次/min，血压142/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；急性发热面容，贫血貌，皮肤及巩膜重度黄染，浅表淋巴结未触及肿大；心肺查体无异常；腹软，剑突下压痛，无反跳痛，肝脾肋下未触及。血常规+网织红细胞：白细胞计数11.0×109/L（4.0×109/L～10.0×109/L）（括号中均为正常值参考范围），红细胞计数2.7×1012/L（3.5×1012/L～5.5×1012/L），血红蛋白81 g/L（110～160 g/L），血小板计数178×109/L（100×109/L～300×109/L），中性粒细胞百分比81.5%（50.0%～70.0%），中性粒细胞绝对值8.9×109/L（4.0×109/L～10.0×109/L），网织红细胞百分比6.8%（0.5%～1.5%）。凝血指标：凝血酶原时间22.6 s（9.0～14.0 s），国际标准化比值2.05（0.80～1.20），凝血酶原活动度36%（70%～140%），活化部分促凝血酶原激酶时间37.9 s（26.0～42.0 s），纤维蛋白原含量1.5 g/L（2.0～4.0 g/L）。血生化：丙氨酸氨基转移酶160.2 U/L（7.0～40.0 U/L），天冬氨酸氨基转移酶276.7 U/L（13.0～35.0 U/L），白蛋白32.8 g/L（40.0～55.0 g/L），总胆红素165.6 μmol/L（5.0～23.0 μmol/L），直接胆红素80.3 μmol/L（0～4.0 μmol/L），间接胆红素85.3 μmol/L（0～13.0 μmol/L）。C反应蛋白9.8 mg/L（0～6.0 mg/L），降钙素原1.16 μg/L（0～0.25 μg/L）。入院诊断：急性肝衰竭、感染性发热。给予抗感染、改善凝血功能、保肝退黄等对症治疗。3 d后患者病情加重，胆红素进行性升高，血红蛋白及凝血酶原活动度急剧下降，转重症医学科给予血浆置换等治疗。查找肝衰竭原因，完善Coombs试验，结果为阴性，EB病毒抗体、巨细胞病毒抗体（CMV-IgM）、EBV-DNA定量、抗核抗体、自身免疫性肝炎抗体谱、免疫球蛋白（Ig）G4、布氏杆菌抗体均阴性，但血清铜蓝蛋白0.067 g/L（0.200～0.600 g/L）明显降低，上腹部MRI增强扫描结果提示肝硬化（肝内弥漫性再生结节形成）；眼科会诊检查眼底示：双眼角膜上方及下方角膜缘可见K-F环。综上考虑患者为WD，进一步行ATP7B基因突变检测，结果：13号染色体外显子区域1个杂合子突变c.4114C＞T（p.Gln1372），同时检测其父母，均为杂合携带。立即给予低铜饮食，静脉输注二巯丙磺酸钠及保肝退黄等对症治疗。治疗15 d后复查肝功及凝血指标较前明显好转，于2021年5月31日出院。出院诊断：慢加急性肝衰竭、感染性发热、肝豆状核变性、急性溶血性贫血。嘱长期口服青霉胺治疗。

患者院外坚持口服青霉胺治疗。随访4个月，患者肝功能及凝血指标逐步好转，但血小板计数进行性下降，最低至26×109/L，遂于2021年9月14日再次住院。完善检查排除原发疾病的进展，考虑青霉胺可导致骨髓抑制，明确血小板下降的原因是青霉胺的不良反应，将青霉胺减量至250 mg tid，3 d后复查血小板计数下降至13×109/L，停用青霉胺，药物调整为二巯丁二酸0.25 g bid。门诊随访2个月后患者血小板计数升至124×109/L，恢复正常。目前，患者坚持口服二巯丁二酸，定期门诊复查，肝肾功能及血常规正常。

讨论

WD是由于位于常染色体13q14.3的腺嘌呤核苷三磷酸7b（ATP7b）基因突变导致的铜代谢障碍性疾［3］，过量铜沉积于肝细胞中造成肝细胞坏死和纤维组织增生，肝细胞大量坏死释放出铜会诱发溶血，游离铜也会逐渐在脑、肾、角膜等沉积［4］，出现以锥体外系症状、肝脏损害、肾功能损害、角膜K-F环等为特征的临床表现。成人WD患者大多以神经系统损害为首发症状［5］。本病呈缓慢进展性，儿童及青少年期发病多见。5～10岁时，肝蓄积铜的能力逐渐饱和，游离铜释放入血，对红细胞产生毒性作用，表现为急性溶血性贫血，少数WD患者虽肝内铜蓄积已达饱和，但铜向血液转移困难，从而进入肝细胞内溶酶体，造成肝细胞大量坏死，临床表现为急、慢性肝衰竭［2］，且常不典型、进展快、预后差。

本例患者的临床特点：⑴既往无临床症状，父母体健，无肝病家族史；⑵起病相对较晚，因感染诱发急性肝衰竭入院，查体可见角膜K-F环；⑶血清铜蓝蛋白水平下降，结合基因学检测结果，根据《中国肝豆状核变性的诊治指南2021》诊断标准，该患者WD诊断明确。该病在国内误诊率50%左右［6］。造成误诊的原因如下。⑴WD为罕见遗传代谢性疾病［7］，在全球范围内患病率为1/30 000～1/2 600［1］。⑵临床表现多样：10%～25%的患者出现精神症状，30%～40%的患者出现神经症状，40%～50%的患者出现肝脏症状，尤其是神经精神症状患者首诊科室常为神经内科［8-9］。⑶青年医师查体不细致：入院查体时未发现该患者有特征性角膜K-F环，导致延误诊断。⑷多数医师对该病认识不足：临床发现轻度肝功能异常患者后未对其进一步明确病因。⑸多数医院尤其是基层医院未开展血清铜蓝蛋白检测。对于不明原因肝功能异常或急性肝衰竭的年轻患者，临床医生应认真询问病史，详细查体，排除常见病因后及时检测血清铜蓝蛋白水平，必要时行基因检测，避免误诊。

WD的治疗是通过驱铜及阻止铜吸收来纠正铜失衡。坚持终身维持治疗是预防症状复发或疾病进展的必要条件［1］。高达25%的患者不能坚持药物治疗。中断药物治疗可能会导致症状复发，导致不可逆的肝损伤，最终需要肝移植治疗［10］。WD药物根据药理作用可分为两类：一是促进铜排出的药，如D-青霉胺、二巯丁二酸等；二是降低铜离子吸收的药，如锌制剂等［1］。D-青霉胺为最常用的驱铜药物。研究显示，D-青霉胺治疗肝脏损害WD患者效果显著，患者肝功能在治疗2～6个月后会有不同程度改善［11］。青霉素皮试阴性才可服用D-青霉胺。一般用24 h尿酮作为减量或间歇用药的指标。D-青霉胺早期不良反应包括发烧、中性粒细胞减少和皮肤出疹，晚期反应包括肾毒性和骨髓毒性［1］。据统计，高达30%的D-青霉胺治疗患者因不耐受而停药［12-13］。如果患者对D-青霉胺过敏或不耐受，可与二巯丁二酸胶囊交替服用，或用二巯丁二酸胶囊代替D-青霉胺长期口服维持治疗，从而减轻D-青霉胺的不良反应及长期用药后药效衰减作用［1］。锌制剂通过诱导肠细胞金属硫蛋白的产生来干扰肠道对铜的吸收。金属硫蛋白是一种内源性螯合剂，优先结合肠细胞中的铜并阻止其吸收［14］。

本例患者经青霉胺治疗后好转出院，在肝功能、凝血功能稳定状态下，复查结果血小板计数进行性下降，考虑不除外青霉胺不良反应，给予停药并调整为二巯丁二酸胶囊后，患者血小板计数恢复正常，病情稳定［15］。终生坚持使用螯合剂或锌剂进行维持治疗对预防复发至关重要。

WD具有异质性表现，早期诊断并及时治疗以恢复铜平衡是关键［16］。同时，基层医师应提高对该病的认知水平。如果患者在发病后未及时治疗，一般病程不超过5年，其中以急性肝衰竭起病的WD患者发病至死亡病程在1～3个月［2］。笔者查阅文献发现，目前，对于螯合剂治疗WD患者的最佳选择尚无专家共识。对于青霉素皮试阴性的患者，仍需密切监测青霉胺的不良反应，定期监测患者血常规及生化指标，确保用药依从性及长期随访。通过早期诊断和维持治疗，部分患者也可以拥有正常预期寿命和生活质量［17］。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明郑亚楠：文献检索，论文撰写；丁国锋：文章的构思与设计；刘贤贤：病例资料收集与整理，对文章的知识性内容作批评性审阅