探讨胃“炎癌转化”中腐胺与巨噬细胞极化的关系

孙虓 刘成霞 王娜 郝佳慧 储琳琳 栗成钰

滨州医学院附属医院消化内科 滨州医学院附属医院消化病研究所，滨州 256600

炎癌转化是导致肿瘤高发的一个重要因素。近年来，逐渐发现腐胺及巨噬细胞极化参与炎癌转化过程，其相互影响，推动炎症到癌症的转化［1-2］。本综述探讨了腐胺、巨噬细胞极化、胃“炎癌转化”三者之间的关系，希望为胃“炎癌转化”的早期预防提供新方向。

胃“炎癌转化”

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，其中又以肠型胃癌（intestinal-type gastric cancer，IGC）最常见［3-5］。胃癌的发生过程被称之为“Correa级联反应”，即慢性非萎缩性胃炎-慢性萎缩性胃炎-肠化生-异型增生-胃癌［3-5］。Correa级联反应可以分为3个阶段：第一阶段为炎症阶段，慢性炎症会产生大量炎性细胞因子导致胃黏膜损伤、DNA突变，从而促进胃癌的发生；第二阶段是胃癌前病变阶段，包括慢性萎缩性胃炎、肠化生和异型增生，此阶段被认为是Correa级联反应的关键转折点，尤其是慢性萎缩性胃炎向肠化生的转变，与胃癌的发生密切相关［6］；第三阶段为癌症阶段，包括肿瘤增殖、侵袭、转移及血管生成。

目前，已有研究表明慢性炎症与癌症发病之间存在密切的关联，持续的慢性炎症可以招募大量免疫细胞浸润，如巨噬细胞、大量的活性氧（ROS），并诱导有利于肿瘤发生的炎性细胞因子和生长因子的产生和释放，从而导致DNA损伤或突变，促进肿瘤的发生、发展［7］。这种关联在胃肠道恶性肿瘤中尤为显著，特别在溃疡性结肠炎与结肠癌的相关研究中较为成熟［8］。胃肠道慢性炎症产生的主要原因是病原微生物感染，其中幽门螺杆菌（Hp）是最常见的胃肠道微生物，被认为是胃癌发生的最大危险因素［9］。当Hp感染时，巨噬细胞等免疫细胞被大量招募并浸润，诱导炎症反应的发生，持续的慢性炎症会产生大量ROS和炎性细胞因子，并且与胃癌相关的基因表达也随之上调，逐步发展为萎缩、化生、异型增生，最终发展为胃癌。有研究证实，Hp感染后ROS增加、肿瘤相关基因P53和CDX 2表达上调，促使了萎缩性胃炎向肠化生的转化［10］。故炎症与癌症之间是密切联系的，从炎症到癌症的转变过程被称之为“炎癌转化”，持续的慢性胃炎是胃癌的“导火线”和发生基础，控制炎症反应可以降低胃癌的发生风险。

巨噬细胞极化与胃“炎癌转化”发生的关系

巨噬细胞作为免疫系统中的“领导者”之一，拥有两种命运：一是经典活化的M1型巨噬细胞，二是替代活化的M2型巨噬细胞［11］。其中，M1型巨噬细胞具有抗微生物、促炎、抗肿瘤等作用，M2型巨噬细胞具有抗炎、组织和细胞修复、血管增殖、促癌等作用［12-13］。巨噬细胞具有多样性和可塑性的经典特征，在不同条件下巨噬细胞极化呈现出不同的表型，从而发挥不同的作用［14］。在胃癌中，巨噬细胞占比最多，是肿瘤微环境的主要参与者，大量分布在肿瘤间质中，执行着多种功能［11］。癌症阶段的巨噬细胞以极化为M2型为主，尤其是M2型肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM），其参与多个癌症发展的步骤，在肿瘤的侵袭和转移、癌细胞的增殖、血管生成以及免疫抑制方面都可见其“身影”［15-16］。此外，癌细胞也可以反过来促进巨噬细胞极化为M2型TAM，从而形成一个正反馈通路［17］。有研究证实，M2型TAM可以促进肿瘤细胞增殖、转移等，而增殖的肿瘤细胞分泌大量细胞因子，通过促进白细胞介素-6（IL-6）—STAT3通路的活化使TAM极化为M2型，两者相互作用，共同推动着癌症的进展和转移［18］。

巨噬细胞不仅在肿瘤免疫中发挥作用，而且在肿瘤形成前的炎症环境中也发挥着重要作用。有研究发现，炎症阶段巨噬细胞过度浸润并活化，以极化为M1型为主，发挥促炎作用，导致胃组织或胃黏膜损伤，产生大量炎性细胞因子并引起DNA突变，尤其在Hp感染时更加显著，从而提高了胃癌的发生风险［1，8，19］。

巨噬细胞具有高度可塑性的特征，巨噬细胞极化是一个动态变化过程，炎症阶段巨噬细胞趋向于极化为M1型，癌症阶段巨噬细胞趋向于极化为M2型。因此，推测在胃“炎癌转化”的发展过程中，巨噬细胞极化存在由M1型向M2型转化的动态趋向性。

多胺与胃“炎癌转化”的关系

多胺在自然界中广泛存在，其中以腐胺、亚精胺、精胺最为常见，它们本身都具有阳离子性质，可以与机体中的一些大分子相互作用，例如DNA、RNA、蛋白质等，通过表观遗传和染色质结构修饰影响基因的表达［20］。机体中多胺的代谢可以分为内源性多胺和外源性多胺，内源性多胺由上皮细胞和免疫细胞摄取胞外的精氨酸，在精氨酸酶1/2（ARG1/2）作用下转化为鸟氨酸，鸟氨酸在鸟氨酸脱羧酶（ODC）作用下形成腐胺，随后在S-腺苷甲硫氨酸的脱羧形式所提供氨丙基的基础上逐步转化为亚精胺和精胺，其中ODC和S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶是内源性多胺代谢的关键酶［20］。而外源性多胺一般来源于饮食、微生物（如Hp）、脱落或受损的细胞等［21］。多胺代谢水平的失调与多种疾病有关，特别在癌症中，多胺水平的升高是癌症发生、进展所必需的条件之一［22］。多胺的代谢在胃肠道中尤为显著，正常的多胺可以调节胃肠道细胞的生长和分化，在修复胃黏膜损伤中发挥重要作用，但当多胺代谢失调时会导致细胞的异常分化和增殖，从而促进胃癌的发生［23］。而多胺的代谢失调往往与多胺合成的关键酶有关，尤其是腐胺合成的关键酶—ODC。Miao等［24］研究发现，在慢性非萎缩性胃炎、慢性萎缩性胃炎、异型增生和胃癌4个阶段中，ODC的表达与胃黏膜恶性程度呈正相关性。ODC作为腐胺合成的关键酶，ODC的表达增多会直接引起腐胺的增多，故腐胺与胃黏膜恶性程度也具有正相关性。在Lundell和Rosengren［25］的研究中，与正常胃黏膜患者相比较，胃癌术后患者腐胺和亚精胺浓度显著增加。有研究表明，多胺的代谢与组蛋白修饰之间存在密切联系，多胺可以通过调控组蛋白修饰和改变染色质结构来影响基因的转录和翻译［26］。多胺代谢的失调，尤其是腐胺的过度累积对胃癌的发生、发展起到促进和维持作用［2，27-28］。并且，推测在胃“炎癌转化”的过程中腐胺是逐渐增多，失调的腐胺可能通过影响组蛋白修饰和染色质结构来推动胃“炎癌转化”的进行。

腐胺与巨噬细胞极化的关系

近年来，腐胺对巨噬细胞极化的影响倍受关注，其被认为是巨噬细胞功能的一个关键调节组分，共同参与胃癌的发生、发展。有研究证实，腐胺或ODC可以通过影响常染色体或异常染色体上组蛋白H3K9的乙酰化或甲基化来调控基因的表达，起到抑制M1型巨噬细胞极化的作用［29］。在Hardbower等［29］的研究中，ODC敲除的小鼠H3K9ac水平升高，H3K9me2/3水平降低，M1型巨噬细胞的极化增加，此改变在加入腐胺后发生逆转，并且在人单核细胞白血病细胞系（THP-1）所分化的人巨噬细胞中加入DFMO得到同样结果。Srivastava等［30］的研究表明，腐胺通过调节组蛋白修饰对M1极化的作用是特异性的，M2极化没有发生变化。在腐胺影响巨噬细胞极化的同时，极化的巨噬细胞也反过来影响腐胺的合成。这是因为巨噬细胞的极化是由精氨酸代谢所介导的，M1型巨噬细胞通过上调一氧化氮合酶（iNOS）的表达来竞争精氨酸产生NO，而M2型巨噬细胞可以上调ARG1/2和ODC表达来竞争精氨酸产生腐胺［27］，还可以上调M2型巨噬细胞本身ABHD 5蛋白的表达来抑制亚精胺合成酶（SRM）的合成，从而减少亚精胺的产生，使得腐胺过多的累积，加重多胺代谢的失调［31］。失调的腐胺导致M1型巨噬细胞相对减少，M2型巨噬细胞相对增多，精氨酸更多被竞争用来合成腐胺，两者形成一个“正反馈”现象，从而促进胃癌的发生、发展。

总结

肠型胃癌是胃癌中最常见是一种，涉及多步骤、多因素，其发生与炎癌转化存在密切关系。临床上一般在胃“炎癌转化”的第一阶段和第二阶段实施预防策略来降低胃癌的发病率和病死率，而当胃“炎癌转化”进入第三阶段时胃癌已形成并逐步进展，在治疗上具有很大挑战，且预后差。早期胃癌经手术治疗后5年生存率可达到90%～100%，但晚期胃癌的生存率极低，缺乏有效的治疗手段，即使运用综合性治疗，其5年生存率仍不足30%，所以胃癌的早期预防尤为重要［32］。目前，临床上常常采用药物等措施对胃“炎癌转化”的炎症阶段进行干预，达到减少胃癌发生的目的，但对于胃癌前病变阶段的治疗缺乏特异性干预措施，使胃癌的发病率和病死率仍久居不下［32-33］。

胃“炎癌转化”过程中受到很多因素的影响，如微生物、环境和宿主因素等。目前，腐胺对胃“炎癌转化”的研究较为火热，腐胺的升高是胃癌发生、发展的必需条件，腐胺失调的程度与胃黏膜恶性病变的程度呈正相关性。而随着腐胺与巨噬细胞极化相关研究的逐渐成熟，发现腐胺通过影响组蛋白修饰来调节巨噬细胞极化，而极化的巨噬细胞也可以反过来调节多胺的代谢［30］。虽然，此发现目前仅在炎症阶段较为明确，但结合腐胺与胃“炎癌转化”的关系和巨噬细胞极化与胃“炎癌转化”的关系，我们推测腐胺是通过组蛋白修饰来影响巨噬细胞极化从而推动胃“炎癌转化”的进行。但目前腐胺和巨噬细胞极化是否在胃“炎癌转化”发展中呈正相关性趋势以及腐胺调节组蛋白修饰后如何影响巨噬细胞极化尚未明确证实，有待进一步的研究。我们期望将来可以通过干预腐胺代谢和巨噬细胞的极化来达到延缓或控制胃“炎癌转化”的目的。

作者贡献声明孙虓：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章；刘成霞：对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，指导，支持性贡献；王娜、郝佳慧、储琳琳、栗成钰：指导，支持性贡献