替加环素联合头孢哌酮钠舒巴坦钠致凝血功能异常1例

魏萍 杨莉萍 白秋霞

[摘要] 凝血功能异常是因凝血因子缺乏或功能障碍而导致的出血性疾病。很多抗菌药物都可引起凝血功能异常，常因症状隐匿而延误病因的诊断。本文报道1例胃穿孔修补术后接受替加环素联合头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗，而导致凝血功能异常的病例，探讨引起该患者凝血功能异常的原因，以供临床参考。

[关键词] 替加环素；头孢哌酮钠舒巴坦钠；凝血功能异常；凝血系统不良反应

[中图分类号] R978    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.12.033

凝血参数是评价凝血功能的临床指标之一，包括凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）和血浆纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）等。正常的凝血过程取决于凝血因子、抗凝因子和纤溶因子之间的动态平衡，当出现严重创伤、手术时可能会导致血小板（platelet，PLT）活化、凝血因子改变或血管内皮功能异常，严重者可致凝血障碍，甚至因出血而危及生命。此外，很多治疗用药也可引起凝血功能异常，其中抗菌药物引起凝血功能异常的报道越来越多。

各类抗菌药物引起凝血功能异常的机制不尽相同：头孢哌酮、拉氧头孢等广谱抗生素主要通过影响维生素K的合成；磺胺类、部分β-内酰胺类、大环内酯类、利奈唑胺、万古霉素等药则可直接引起PLT减少；氯霉素、两性霉素B等可通过抑制骨髓影响凝血功能。其中β-内酰胺类、大环内酯类的相关报道较多[1-4]；近年来报道替加环素引起凝血功能异常的文献也逐渐增多[5-7]。以上多为单药所致，替加环素联用头孢类引起异常的报道多为回顾性分析而非案例报道[8-9]。本文通过1例典型临床案例，深入分析替加环素联合头孢哌酮钠舒巴坦钠（简称头孢哌酮）致患者凝血功能异常的原因。

1  病历资料

患者，女，79岁，55kg。2022年6月15日因“间断上腹痛1个月，加重1d”入院。患者1个月前出现间断性上腹痛，性质为隐痛，多发生于餐后；1d前腹部隐痛加重为绞痛，同时伴有恶心、呕吐，无腹胀、腹泻、发热等，到医院急诊就诊；腹部CT检查提示消化道穿孔，故收入院准备手术治疗。该患者既往有“十二指肠球部溃疡”30余年，自述已治愈；30年前曾因“绒毛膜癌”行子宫切除术。

入院查体：体温36.6℃，脉搏78次/min，呼吸19次/min，血压104/66mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志清楚，精神欠佳，未解大便，小便正常，体质量无明显变化。除腹部叩诊鼓音外，其余查体项均无异常。

实验室检查：白细胞（white blood cell，WBC）计数4.72×109/L，血红蛋白（hemoglobin，Hb）107g/L，PLT 228×109/L，中性粒细胞百分比81.8%，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）88.31mg/L，降钙素原（procalcitonin，PCT）18.10ng/ml；肌酐（creatinine，CRE）63μmol/L，丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）48U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）65U/L；D-二聚体定量（D-dimer，D-D）0.657mg/L；凝血功能：PT 11.6s，FIB 4.75g/L，APTT 43.5s。

影像学检查：上腹部CT提示腹腔内多发游离气体、胃窦部周边少许游离气体，考虑为腹盆腔空腔脏器穿孔，可疑穿孔点位于胃窦部。

入院诊断：急性弥漫性腹膜炎、急性胃穿孔可能、子宫切除术后。

诊疗经过：入院当日行全身麻醉下剖腹探查，术中诊断为胃窦部穿孔，行胃穿孔修补术，术中少量出血。术后经验性给予注射用亚胺培南西司他丁钠（批准文号：国药准字J20180060，生产单位：Merck Sharp & Dohmw Corp，规格：亚胺培南500mg和西司他丁500mg）1g/8h抗感染治疗。术后第5天，患者感染指标显著升高，指标变化见表1。凝血指标、Hb及PLT未见明显异常。术后第8天，引流液及腹水细菌培养结果提示为碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）；药敏结果显示CRAB对氨苄西林/舒巴坦和替加环素中等敏感。临床停用亚胺培南西司他丁钠，调整治疗方案为注射用替加环素（批准文号：国药准字HJ20160472，生产单位：Wyeth Lederle S.r.l，规格：50mg）50mg/12h联合注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（批准文号：国药准字H20020597，生产单位：辉瑞制药有限公司，规格：1.5g，含头孢哌酮1.0g与舒巴坦0.5g）3g/12h。

术后第11天（替加环素联合头孢哌酮钠舒巴坦钠第3天），感染指標有所下降，但出现凝血指标显著异常，同时患者的Hb及PLT开始降低，查体患者无皮肤、黏膜出血征象。由于感染未得到有效控制，临床继续使用上述药物并密切关注凝血功能。术后第21天（替加环素联合头孢哌酮钠舒巴坦钠第13天），感染虽得到一定控制，但指标仍未完全恢复正常；此时凝血指标出现异常已达10d，且患者的Hb及PLT持续降低，临床考虑凝血指标异常及PLT减少可能为替加环素所致，故停用替加环素，继续使用头孢哌酮钠舒巴坦钠。术后第23天（头孢哌酮钠舒巴坦钠单用第2天），感染基本得到控制，相关指标恢复正常，PLT开始回升，但凝血指标无明显改善，且Hb继续下降，遂停用头孢哌酮钠舒巴坦钠。术后第28天（停替加环素第7天、停头孢哌酮钠舒巴坦钠第5天），患者WBC再次升高，凝血指标虽较前稍有恢复，但依然未至用药前水平，临床再次使用头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗。术后第33天（再次使用头孢哌酮钠舒巴坦钠第5天），感染未得到有效控制，凝血指标再次升高，Hb急剧下降，急查胃液潜血示阳性，同时凝血因子Ⅱ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅺ活性显著降低；临床药师考虑此次凝血功能出现异常可能与头孢哌酮钠舒巴坦钠有关，建议停用该药，换用注射用美罗培南（批准文号：国药准字J20140170，生产单位：Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd.，规格：0.5g），并口服给予凝血酶冻干粉（批准文号：国药准字H43020123，生产单位：湖南一格制药有限公司，规格：1000单位）止血治疗，该建议被临床采纳。术后第36天（再次停用头孢哌酮钠舒巴坦钠第3天），凝血指标有所恢复，Hb开始回升。术后第39天，病情明显好转，患者出院。

2  讨论

患者因胃穿孔致急性弥漫性腹膜炎、胃穿孔修补术后引起泛耐药鲍曼不动杆菌感染，临床上常采用多种抗生素联合治疗。在碳青霉烯类抗生素耐药的情况下，使用替加环素联合头孢哌酮钠舒巴坦钠是国内采用较多的治疗方案，可发挥协同作用，更有效地促进炎症清除，控制感染[10]。

替加环素引起凝血功能异常的机制尚未有明确的研究证明，可能是通过对炎症因子的特殊抑制作用从而阻碍FIB的合成[11]。也有学者推测替加环素主要通过胆道或粪便排出，从而破坏肠道菌群影响回肠末端维生素K的合成，导致凝血酶原前体蛋白不能羧化为凝血酶原，使PT、APTT延长[12]。另有研究认为替加环素是通过直接影响凝血级联反应，作用于凝血瀑布的某個环节而引起凝血功能异常[13]。头孢哌酮导致凝血功能异常主要为该药大部分经胆汁排泄，抑制肠道正常菌群，从而导致维生素K合成减少[14]；同时头孢哌酮结构中含有N-甲基硫化四氮唑侧链，与维生素K竞争性地结合γ-谷酰胺羧肽酶，而导致维生素K的合成障碍[15]。

引起本例患者凝血功能异常的关联性评价：  ①药物因素。根据《药品不良反应报告和监测工作手册》[16]中的关联性评价标准，替加环素和头孢哌酮的使用时间与凝血功能异常的发生存在合理的时间关联。用诺氏（Naranjos）药物不良反应概率量表[17]评价可疑药品与不良事件的关联程度，结果替加环素为5分（很可能有关）、头孢哌酮为7分（很可能有关）。综合两种药物的不良反应关联性评价，患者出现凝血功能异常很可能与使用替加环素及头孢哌酮有关。②患者因素。除药物可导致凝血功能异常外，患者自身因素也会影响凝血指标的改变。本例患者两种药物的使用剂量均为常规剂量，且肝肾功能正常，因此可排除因剂量过高使药物在体内蓄积而引起的不良反应。患者术后可能有隐性出血存在，从而影响凝血功能；但停用替加环素及头孢哌酮后凝血功能及Hb均逐渐恢复，可排除因隐性出血导致的凝血功能异常。杨晓璇等[18]对替加环素导致凝血障碍的危险因素和机制进行分析，发现长疗程使用、腹部感染、高龄及肾功能损伤都是替加环素引起凝血障碍的危险因素。朱愿超等[19]对头孢哌酮引起出血的独立危险因素Logistic回归分析发现，剂量大、疗程长、肝肾功能异常、无法正常进食可增加出血风险。本例患者存在高龄、腹部感染、无法正常进食等危险因素，因此更易引起肠道菌群紊乱等问题，加重维生素K的缺乏，从而使凝血功能异常的发生率增高。

本例患者用药期间出现凝血功能异常的原因分析：①替加环素和头孢哌酮均可引起PT、APTT指标异常。联用替加环素与头孢哌酮第3天时发现患者PT、APTT延长，而PLT、HGB及FIB均降低；在停替加环素2d后，PT、APTT降低不明显，此时并未停头孢哌酮，5d后再次使用头孢哌酮后PT、APTT再次延长。说明该患者出现的凝血指标异常为使用两种均会导致凝血异常的药物而引起的综合后果。②替加环素可降低PLT及FIB。该患者停用替加环素后单独使用头孢哌酮，PLT及FIB均开始回升，且第2次单独使用头孢哌酮时PLT和FIB均未再下降，说明头孢哌酮对该患者PLT和FIB的影响不大。虽然头孢哌酮已知的不良反应有PLT减少，但与本病例的结果并不一致。患者术后FIB异常升高，在联合用药后显著降低至正常值下限。因及时停用替加环素，FIB没有继续下降反而有所回升，使FIB值维持在正常范围内。如该患者的FIB无异常升高、且不及时停用替加环素，则替加环素可能引起低纤维蛋白原血症。为证实这一推论，笔者查询相关报道，发现田佳等[20]、樊俏玫等[21]、张路等[22]均报道替加环素引起低纤维蛋白原血症的案例。Hu等[23]对127例患者的病例对照研究发现，使用替加环素的患者接受和未接受头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗对低纤维蛋白血症发生率无影响。Leng等[24]回顾性分析50例患者使用替加环素后凝血参数变化，发现92%的患者在治疗过程中出现FIB值下降，且FIB基线水平越高下降越明显。以上报道证实FIB异常升高时短期使用替加环素是可行的，但要及时根据凝血指标进行药物调整，否则有导致低纤维蛋白原血症的风险。③头孢哌酮还可引起HGB的急剧下降。该患者的HGB值在药物治疗期间持续下降，直到第2次停用头孢哌酮，换用美罗培南后才开始回升。虽然无法判断在联合用药阶段HGB降低主要由哪个药物引起，但从第2次单独使用头孢哌酮后HGB出现急剧下降来看，头孢哌酮对该患者HGB的影响大于替加环素。相关报道也证实了这一点，宋雨等[25]对替加环素治疗高龄老年患者医院获得性肺炎的疗效及安全性进行分析，发现无论是常规剂量还是加倍剂量的替加环素，治疗前后患者的HGB均无明显变化。王松雷等[26]对近年来国内报道的替加环素不良反应进行概述，并未发现有替加环素对HGB影响的报道。刘铁民[27]报道2例静脉注射头孢哌酮后HGB急剧下降并出现上消化道出血的病例。盛长城等[28]报道1例74岁患者在使用美罗培南联合替加环素抗感染治疗时并未出现不良反应，当换为头孢哌酮钠舒巴坦钠联合替加环素9d后出现严重的出血，HGB急剧下降。

本病例提示临床在使用替加环素联合头孢哌酮时，应详细询问患者病史和用药史，特别是出血史及抗凝、抗PLT药物的使用情况。治疗期间应密切监测凝血功能、血常规参数和大便潜血，特别是对肝肾功能不全、高龄、腹部感染或使用高剂量的患者；出现异常应积极采取相应措施，避免出现严重的凝血功能障碍，及时调整剂量或用药方案，改善患者的预后。

综上所述，替加环素单用或联合头孢哌酮均可引发凝血功能异常，且两种药均可引起PT、APTT等凝血指标异常；替加环素还可降低PLT及FIB指标；头孢哌酮则可能引起HGB的急剧下降。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–06–01）

（修回日期：2024–03–25）