18F-FDG PET/CT预测非小细胞肺癌免疫治疗疗效的研究进展

王思思 郑勇 董科

[摘要] 非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的发病率、病死率均较高。与外科手术、放疗、化疗等传统治疗方式相比，免疫治疗可诱导并激活机体免疫系统的抗肿瘤反应，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，使部分晚期NSCLC患者获益。然而，如何早期预测免疫治疗相关不良事件、精准选择优势群体患者接受免疫治疗是当下亟需解决的问题之一。18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorode-oxyglucose，18F-FDG）正电子发射计算机体层显像仪（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）通过对病灶进行靶区勾画、半定量参数测量分析及影像组学特征提取处理，反映病灶的代谢状态信息，推动NSCLC临床诊疗。本文就18F-FDG PET/CT预测NSCLC免疫治疗疗效的研究进展进行综述。

[关键词] 18F-FDG PET/CT；非小细胞肺癌；免疫治疗；影像组学；疗效

[中图分类号] R734.2      [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.12.028

據2020年全球肿瘤统计数据显示，肺癌在恶性肿瘤中的发病率位居第2位，病死率位居首位[1]。约85%的肺癌是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。经外科手术、放疗、化疗等治疗后，大多数NSCLC晚期患者的5年生存率仍较低；因此，寻求更优的NSCLC治疗方式至关重要。免疫治疗通过免疫检查点抑制剂再激活免疫系统，增强机体对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，其对肿瘤患者有良好的治疗效果[2-3]。然而，选择优势群体患者、规避相关不良事件、评估疗效等仍是目前免疫治疗临床应用的痛点和难点，而疗效预测是促进其走向规范化的重要依据[4-6]。

正电子发射计算机体层显像仪（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）是一项将解剖定位与功能成像相结合，用于精准预测疗效的影像学检查方法。18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorode-oxyglucose，18F-FDG）是目前临床上最常用的正电子放射性示踪剂，其局部放射性浓聚常提示相应靶器官或靶组织病变。影像科医生基于此对病变部位，即感兴趣区进行靶向勾勒及定量化参数测量计算。当前，临床认可的PET/CT半定量参数主要包括最大标准摄取值（maximum standard uptake value，SUVmax）、肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）、病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）等，数值越高代表肿瘤的代谢越活跃。此外，PET/CT是一种将PET和CT视觉图像高通量数据定量化的技术，可剖析肉眼无法辨别的病变特征及生物学信息，已逐步应用于病灶良恶性鉴别、肿瘤进展及类型分析等领域[7]。其流程主要包括图像获取-图像分割-特征提取-特征处理-模型建立及验证，常见特征类型包括直方图特征、纹理特征、变化特征和形状特征等[8-9]。18F-FDG PET/CT具有无创、动态化、全身性等优势，可弥补病理学及CT、磁共振成像等传统技术的局限性，在NSCLC免疫治疗疗效预测中具有良好的应用前景[10]。本文对18F-FDG PET/CT预测NSCLC免疫治疗疗效的研究进展进行综述。

1  18F-FDG PET/CT半定量参数预测NSCLC免疫治疗疗效

1.1  预测NSCLC患者免疫治疗后的疾病状态

实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）将肿瘤治疗疗效分为完全缓解、部分缓解、病变稳定及病变进展4种情况[11-12]。Polverari等[13]回顾性分析57例接受免疫治疗的NSCLC患者的疾病进展情况，结果表明，基线期（免疫治疗前）18F-FDG PET/CT MTV和TLG与治疗后疾病状态之间存在相关性，二者数值较高时疾病进展的可能性更大，而SUVmax与病变进展无相关性。而Evangelista等[14]得出的结论却与之相反，其认为SUVmax与免疫治疗疗效相关，却与MTV和TLG无直接关系。Takada等[15]对89例接受尼鲁单抗或派姆单抗治疗的NSCLC患者进行回顾性分析，结果显示高SUVmax组疾病进展的可能性更大。另有研究显示，高SUVmax结肠组中疗效评价为病变进展的NSCLC患者比例更高[16]。18F-FDG PET/CT半定量参数用于NSCLC免疫治疗后疾病状态预测的准确性有待进一步明确。

1.2  预测NSCLC患者免疫治疗后的远期生存

远期生存包括无进展生存（progression free survival，PFS）和总生存（overall survival，OS）。Ayati等[17]开展的回顾性分析研究证实，18F-FDG的代谢分布和接受免疫治疗的晚期NSCLC患者的远期生存之间存在一定的相关性。Vekens等[18]在基线期和免疫治疗后8～9周接受过18F-FDG检查患者的队列研究中发现，基线期SUVmax是唯一与患者PFS相关的代谢参数；根据总肿瘤代谢体积（total metabolic tumor volume，TMTV）、TLG、MTV下降是否≥30%将患者分为有反应组和无反应组，结果显示TMTV、TLG无反应组的PFS和OS更长。Seban等[19]研究分析63例接受过免疫治疗NSCLC患者的多项18F-FDG PET/CT半定量参数，结果显示高TMTV与短OS显著相关。因此，18F-FDG PET/CT半定量参数对预测NSCLC患者的远期生存有一定价值，但仍需更多研究予以佐证。

1.3  预测NSCLC患者免疫治疗后的不良反应

NSCLC患者在接受免疫治疗的过程中，免疫相关不良反应（immune-related adverse event，irAE）可发生在胃肠道、甲状腺、肺等全身多组织器官中，具有发病迟、持续时间长等特点。预测irAE的发生并进行早期规范治疗管理是提高患者生存质量的关键[6]。

Eshghi等[20]纳入18例接受免疫治疗的晚期NSCLC患者，对患者每月进行甲状腺功能实验室检查，根据检查结果将患者归入发生甲状腺功能减退组和未发生甲状腺功能减退组，对两组患者进行比较，同时探讨甲状腺炎的发展与免疫治疗周期之间的相关性；结果显示，两组患者的高肿瘤平均SUV、SUVmax和TLG差异均有统计学意义，且可较实验室检测更早预测甲状腺炎合并甲状腺功能减退的疾病进展。Humbert等[21]对NSCLC患者开展免疫治疗相关胃炎前瞻性研究，患者在基线期、治疗7～8周及12～16周3个阶段均接受18F-FDG PET/CT检查，结果发现免疫诱导胃炎患者的2年OS较非胃炎患者改善2.7倍。另有研究发现，半定量参数分析免疫相关炎症或许不应仅局限于单器官；Seban等[22]对51例接受免疫治疗的NSCLC患者进行回顾性研究，结果发现脾-肝SUVmax比值＞0.77是1年PFS和2年OS的独立预测因素。

2  18F-FDG PET/CT评估NSCLC患者的免疫微环境

免疫微环境是指肿瘤细胞、免疫细胞及调节因子、信号分子及信号通路、周围血管、细胞外基质等共同构成的免疫生态系统。Binnewies等[23]在2018年首次提出，在免疫微环境中，肿瘤细胞与其他成分相互作用、相互影响，共同决定肿瘤进展[24]。18F-FDG PET/CT可从微观层面剖析病灶的生物学信息，其在NSCLC免疫微环境预测中的应用具有独特优势[25]。

Tong等[26]纳入221例接受过18F-FDG PET/CT评估的NSCLC患者，结果表明18F-FDG PET/CT影像组学模型可洞察NSCLC患者的免疫微环境表型。Polverari等[13]对57例免疫治疗NSCLC患者进行影像组学特征提取，结果表明肿瘤体积、TLG、3个一阶直方图的特征（峰度、过度峰度和偏度）和6个纹理特征均能准确预测治疗疗效。Mu等[27]对ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者接受免疫治疗前进行18F-FDG PET/CT影像组学分析，将患者分为训练集、回顾性测试和前瞻性测试3个队列；结果显示3个队列预测NSCLC患者临床获益的受试者操作特征曲线下面积分别为0.86、0.83和0.81。18F-FDG PET/CT影像组学研究的可信度依赖于足够的样本量及多中心数据集，以满足训练-测试-验证的要求。然而，当前研究以单中心、回顾性研究较为多见，但尚缺乏规模300例以上患者的队列研究[28-29]。

3  小结与展望

综上所述，18F-FDG PET/CT在NSCLC患者免疫治疗疾病治疗后状态、远期生存、irAE预测及免疫微环境评估中均有一定的应用价值，其可弥补病理学及传统CT、磁共振成像等影像学手段的短板，以临床-病理-多模态影像学模式推动NSCLC免疫治疗向精准方向迈进。尽管18F-FDG PET/CT对NSCLC免疫治疗的预测价值已在不少研究中证实，但其仍面临诸多难题与挑战。首先，18F-FDG PET/CT图像通过不同参数和机型的PET/CT扫描仪采集获得，可能会对图像的参数特征产生影响。但正是这种异质性降低了模型的過拟合，保证了其稳定性和通用性[30]。同时，图像多采用手工感兴趣区勾勒和人工图像分割，对操作人员的技术要求较高且再现性较差，近几年自动分割技术和机器学习的发展或许可更好地解决这一问题。其次，研究多以临床随访结局作为预测结果的金标准。但受制于多数研究为回顾性研究、部分患者因早期治疗失败停止免疫治疗等问题导致随访时间不足，无法对延迟出现的肿瘤反应及irAE进行评估[31]。也有研究采用18F-FDG PET/CT随访检查作为基线期预测标准，但在临床中并不常用且存在患者的选择偏倚[32]。此外，当前研究在治疗方式、免疫治疗线数、病理分型等方面仍存在异质性，需更大样本量的亚组分析验证[33]。值得一提的是，依据RECIST评估疾病状态时，病灶的假性进展及超进展状态易被误判。后续，期待更多前瞻性、多中心、大数据集的研究为NSCLC的免疫治疗临床决策提供依据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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