阻塞性睡眠呼吸暂停患者心血管疾病风险预测指标的研究进展

伍丹 左明良

610072 成都,电子科技大学附属医院·四川省人民医院心血管超声及心功能科

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)是最常见的睡眠呼吸紊乱,有研究使用统计建模技术估计全世界有近10亿的30～68岁成年人可能患有OSA,其中一般建议治疗的中度至重度OSA的人数接近4.25亿,而我国的OSA患病率最高[1]。OSA作为昼夜节律障碍,可影响包括心血管在内几乎所有系统,对个人和全球健康构成巨大威胁,同时OSA将直接或间接增加全球的经济负担,除使医疗投入增加,还使生产力下降、旷工及事故发生增加等进而造成经济损失[2]。作为以睡眠时打鼾、骤醒以及白天疲倦、嗜睡等一系列临床表现为特征的综合征,OSA与一些常见的心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)之间的相关性已被揭示。本文主要聚焦于新型的临床可用的OSA患者CVD风险预测指标,以期辅助OSA筛查、诊断及个体化风险管理,改善OSA患者的预后。

1 OSA的病理生理学

OSA的病理生理学是复杂和多因素的,关于OSA的发生机制目前达成共识的主要包括解剖学上狭窄的上气道、睡眠时髓质吸气神经元放电减少导致的膈肌和上气道呼吸肌激活不足、呼吸唤醒阈值过低等[3-4]。现有研究发现OSA还与上气道感觉障碍有关,一项荟萃分析显示OSA患者的化学感受(包括化学、味觉、嗅觉测试)和机械感觉(包括气流、触觉、振动测试)均受到损害,而在触觉、振动和化学阈值测试中上气道感觉损伤表现最为严重,同时这些感觉受损与OSA严重程度的增加有关。机械和化学感受器的输入在调节肌肉控制,对气道压力变化作出反应,进而维持气道通畅的过程中具有重要意义,因此也解释了上气道感觉障碍是如何参与OSA病理生理过程的[5]。

目前,有大量研究聚焦于OSA如何参与CVD的发生发展。研究者们发现,OSA患者经常性的睡眠唤醒、间歇性的缺氧以及小幅度的胸膜腔内压变化都将使其交感神经活动增加,而交感神经活动增加对于血压、心率和心血管功能均有影响,这将导致OSA患者的CVD风险增加。而OSA患者间歇性缺氧和再氧循环会导致氧化应激,启动炎症级联反应,进而导致细胞不可逆的损伤或死亡。同时,OSA引发的血管炎症、氧化应激增加以及一氧化氮生物利用度降低将导致内皮功能障碍,使患者的血管舒张功能受损,这亦是OSA导致CVD的关键机制之一。OSA导致的氧化应激、炎症级联反应和内皮功能障碍,几乎影响患者所有器官,并促进慢性并发症发展[6-7]。

2 OSA与CVD风险的预测

OSA与CVD的相关性已成为一种共识,OSA对心血管系统有直接的负面影响,与包括高血压、心律失常、冠状动脉疾病等在内的多种心血管并发症相关。美国心脏病协会建议,对顽固/控制不良的高血压、肺动脉高压和复律或消融术后心房颤动复发的患者应进行OSA筛查。值得注意的是,OSA与CVD之间存在着一种潜在的负反馈状态,即OSA会导致并加重CVD,CVD亦可加重OSA病情。因此,充分认识和治疗OSA对于CVD的临床实践十分重要[8]。早期识别高CVD风险的OSA患者并进行分层管理尤为重要。临床上最常用呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index,AHI)及氧饱和度下降指数(oxygen desaturation index,ODI)等指标来预测OSA患者的CVD风险,但越来越多的证据表明这些常用指标的预测效能并不充分。近年来,如C反应蛋白、肿瘤坏死因子等在内的一些炎症相关的生物标志物亦被认为可用于OSA患者CVD风险的预测,但由于混杂因素较多,尚未应用于临床实践。因此,亟需寻找混杂因素少同时预测效能高的指标。

2.1 OSA症状亚型

OSA本质上是一种异质性疾病,而其异质性并不能仅仅体现在AHI(OSA诊断和严重程度评估中最常用的指标)上,有相似AHI的OSA患者可能具有不同的发病机制、临床特征和不良健康结果风险。研究表明,根据OSA患者的症状及合并症的聚类可分为不同的症状亚型,而这也将是未来OSA患者个体化医疗的研究重点[9-11]。Mazzotti等[12]在2019年的一项研究中提出,OSA的症状亚型能预测心血管事件的发生率。该研究亦发现,具有相似的疾病严重程度和人口统计学特征的OSA患者,根据其症状的不同可分为包括轻微症状亚型(32.6%)、睡眠不安亚型(12.2%)、中度嗜睡亚型(16.7%)和过度嗜睡亚型(16.7%)在内的4种主要症状亚型。其中,过度嗜睡亚型出现新发CVD的风险不仅高于非OSA患者,且与其他亚型中具有相似AHI的患者相比,其CVD基线患病率也增加,心血管事件发生或复发风险更高。同时,过度嗜睡亚型亦使OSA相关的总体心血管风险显著增加。Allen等[13]的研究再次证实了过度嗜睡伴睡眠紊乱亚型的OSA患者相较其他亚型更有可能在未来出现心血管事件。Labarca等[14]的关于西班牙裔人群OSA与CVD死亡率的聚类分析也发现,在所有与睡眠相关的症状群中,过度嗜睡与心血管死亡率独立相关。

值得注意的是,Trzepizur等[15]的研究进一步证实了OSA症状亚型的存在,但他们认为这些OSA症状亚型不能被视为独立的心血管事件预测工具,他们评估了症状亚型与主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)风险的相关性,发现调整了混杂因素后症状亚型与MACE无关。所以,尽管OSA症状亚型有其临床意义,但在心血管风险预测方面的作用可能有待进一步证实。

2.2 缺氧定量指标

目前有许多新的OSA相关的缺氧定量指标,研究者们也致力于探讨这些新指标对OSA患者CVD风险的预测效能。研究证实,间歇性低氧血症参与了OSA患者CVD并发症的发生发展。使用T90(total sleep time spent with SaO2<90%)可监测OSA患者的低氧血症[16],但T90不仅表征了与OSA相关的间歇性低氧血症,同时还表征了持续性低氧血症,临床环境中能否使用T90作为OSA患者心血管风险标记似乎存疑。因此,许多研究选择将OSA特异性低氧负担(sleep apnea specific hypoxic burden,SASHB)作为基于人群样本的总体CVD发病率和死亡率的有力预测指标。SASHB定义为与呼吸事件相关不饱和度曲线下总面积,其旨在捕获整个睡眠期间与呼吸事件相关的低氧血症总数[17]。Azarbarzin等[18-19]使用来自美国几个社区的中老年人的大型样本,发现SASHB可反映OSA严重程度,相比于AHI,SASHB更好地表征了OSA的潜在病理机制,且与CVD死亡率独立相关。另一项研究亦表明,在男性中,与AHI相比,SASHB与心力衰竭事件的相关性更强,这似乎也进一步证实了SASHB在预测心血管事件方面的可能性[20]。而Trzepizur等[15]的研究则再次证实了在临床环境中,SASHB与MACE发生率存在相关性,即表现出SASHB升高的OSA患者有着更高的患心血管事件的风险和全因死亡率。还有研究显示,SASHB与卒中之间存在剂量反应关系,而SASHB可能为OSA患者的卒中风险分层提供了重要依据[21]。

也有研究者提出,他们以往研究中所使用的去饱和严重程度参数(desaturation severity parameter),即通过将每个去饱和区域与梗阻事件持续时间相乘所得的参数,与SASHB实际上定义相同[22]。但Azarbarzin等[19]认为两个参数之间存在差异,要了解这些新指标哪个最能预测预后还需要在大型数据集中进行测试和交叉验证。还有研究者认为,睡眠呼吸障碍指数(sleep breathing impairment index,SBII)是预测OSA患者CVD风险的良好指标,SBII是一种基于多导睡眠图(polysomnography,PSG)的结合了呼吸事件相关去饱和程度、持续时间和呼吸事件发生频率的新指标,因此不同于AHI仅从阻塞性呼吸暂停和低通气的频率这个单一维度评价OSA患者的CVD风险,SBII包含了阻塞性呼吸暂停和低通气的频率、程度、持续时间以及相关的去饱和事件信息,是更为全面的指标。Cao等[23]的一项研究表明,在调整了多种潜在的混杂因素后,男性OSA患者中较高的SBII与Framingham 10年CVD风险增加相关。另一项研究分别采用AHI与SBII评估OSA的严重程度,再次证实了SBII与Framingham 10年CVD风险相关,同时在聚类分析中,SBII与Framingham 10年CVD风险相关性以及群组间的CVD风险差异在AHI中均未显示,表明SBII在评估OSA患者CVD风险时具有更高的敏感性[24]。

2.3 脉冲传输时间(pulse transit time,PTT)与脉冲到达时间(pulse arrival time,PAT)

PTT是指两个动脉部位之间脉冲传播的时间延迟,其通常与血压成反比,即血压的升高使得脉搏波速度增快继而PTT下降,因此PTT提供了一种非侵入性连续监测血压、跟踪血压变化的方法[25]。PTT还可鉴定呼吸事件,亦可作为涉及多种心血管紊乱生理事件的标记[26]。

但由于PTT需要两个脉冲检测位点,测量PTT在技术上具有挑战性,因而常使用PAT作为PTT替代指标。PAT为心电图R波和光电测量法的脉冲到达之间的时间间隔,而呼吸暂停的PAT反应则被定义为呼吸事件后PAT波形下的面积。Kwon等[27]提出,PAT可预测心血管事件发生的风险。PAT与收缩压相关性较强,且可使用心电图和周围脉搏血氧仪(peripheral pulse oximetry)的光电容积描记波形进行估计,并发现OSA可产生觉醒或短暂低氧血症,引起交感神经活性增加,导致心率、血压以及动脉僵硬等反应。PAT不仅可量化此类心血管反应,且与当前使用较多的其他PSG指标相比,与心血管事件的关联更强。其中,阻塞性呼吸事件相关PAT反应与包括左心室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)、冠状动脉钙化(coronary artery calcium,CAC)、颈动脉斑块负担(carotid plaque burden,CPB)等在内的重要的亚临床CVD标志物和CVD事件相关。这些发现独立于潜在混杂因素,且在控制了AHI后这种相关性依然明显,即较高的呼吸事件平均PAT反应与LVH程度、CAC和CPB的增加有关,而LVH、CAC和CPB都是未来CVD发病率和死亡率的强预测因子。因此,PAT可能是一种新的预测OSA患者CVD风险的测量指标。

2.4 心率变化指标

心率变化是一个复杂的生理过程,涉及神经内脏网络和相对调节机制。长期以来,心率变异性(heart rate variability,HRV)被认为是反映心脏交感神经和副交感神经调节的间接标志。研究发现,清醒时HRV时域变化和非线性测量与OSA严重程度相关,重症患者HRV和心跳复杂性显著降低,清醒状态下的HRV可提供OSA患者心血管生理的额外信息[28]。亦有研究发现,夜间HRV同样有助于预测严重的OSA,并提供这些患者心脏自主神经调节的重要信息[29]。R-R间隔(R-R interval,RRI)是HRV的时域测量指标,而RRI下降指数(R-R interval dips index,RRDI)是通过低于90%基线的RRI下降次数除以PSG总记录时间获得的。在威斯康星睡眠队列研究的最近一项报道中,Sankari与同事们发现夜间RRDI与新发心血管事件显著相关,可预测CVD发病率和死亡率[30]。这些研究表明,心率变化指标可能成为OSA患者CVD风险的潜在预测指标。

Azarbarzin等[31]的研究发现,OSA特异性心率反应可预测CVD的发病率和死亡率,具体表现为心率反应升高的OSA患者其CVD发病和死亡的风险增加。他们将呼吸事件相关的心率变化(ΔHR)定义为气道开放后的最大心率与最小心率之间的差异,通过ΔHR量化OSA相关的心率反应。结果发现,CAC、N末端B型利钠肽原及Framingham风险评分这3个亚临床CVD指标与ΔHR之间存在一致的横向相关,即过低和过高的ΔHR均与心血管风险标志物的增加有关。Azarbarzin认为,高ΔHR可能反映了OSA这一因素,而低ΔHR可能反映了与OSA无关的其他因素。而在其后的纵向分析中发现,高ΔHR的确可预测非致死性和致死性的心血管和全因死亡。其中,高ΔHR可预测中重度OSA(AHI≥15事件/h)或重度OSA(AHI≥30事件/h)个体的CVD发病和死亡的高风险,但在AHI<15事件/h或低氧负担的人群中不能预测死亡[32]。因此,高ΔHR被认为是一种新的生物标志物,可用于对OSA患者进行风险分层。

2.5 肺部至手指循环时间(lung to finger circulation time,LFCT)

LFCT定义为呼吸暂停发作后开始再呼吸之时与SpO2最低点之间的时间间隔,其反映了氧气从肺部运输到外周的时间。LFCT在心排血量下降时延长,较长的LFCT可能是循环延迟的标志,并可作为潜在心脏功能障碍的指标[33]。Kwon等[34]发现,AHI对CAC、LVH等亚临床CVD标志物的风险预测效能很差,而LFCT的加入适度提高了对CAC的风险预测。在他们后续的研究中进一步发现,在患有睡眠呼吸障碍的老年男性人群中,LFCT与心血管和全因死亡率相关,而与基线心血管负担无关。因此,LFCT可能是睡眠呼吸障碍患者心血管风险和不良结局新的生理学标志物[35]。

2.6 基因及基因表达

研究发现,OSA具有明显的家族聚集性,OSA的发生、临床表现以及预后有很强的遗传基础[36-37],因此,基因标记及基因表达在OSA患者的CVD风险预测方面存在可能性。Hirsch等[38]的研究表明,TT基因型(ABO基因的rs579459位点)与疑似OSA患者CVD的发生有关,在调整了年龄、AHI、性别、吸烟、体质指数等多种混杂因素后,TT基因型仍然是CVD的显著预测因子。

近年研究表明,与非OSA患者相比,OSA患者表现出微小RNA(microRNA,miRNA)表达水平变化,miRNA是OSA潜在的诊断、预后和治疗生物标志物[39-40]。Yang等[41]研究发现,OSA患者并发高血压时血清miR-126a-3p水平低于单纯OSA患者。另有研究发现,miRNA的差异性表达可能会成为OSA患者动脉粥样硬化的新筛查指标,研究者们发现miR-664a-3p水平与AHI、最大颈动脉内膜-中膜厚度及最低氧饱和度呈正相关,它可能在OSA患者动脉粥样硬化的发病中发挥作用,并成为无创的风险标志物[42]。

还有研究显示,重度OSA昼夜节律基因如CLOCK的mRNA表达与健康志愿者存在差异[43]。同时,存在昼夜节律基因表达模式的改变,如早晨BMAL1和DEC1表达显著增加,夜间PER1和CRY2表达显著降低,而午夜CRY1和PER3的表达降低,使严重OSA的风险增加5.8倍[44]。这种昼夜节律失调可导致各种体内平衡过程的改变,参与OSA相关并发症包括CVD的发生与进展,并可能成为生物标志物和预测因子。如在OSA患者中,BMAL1和DEC1上调,PER1下调,与AHI和代谢综合征成分(高血糖、高血压、高脂血症和肥胖)相关[45]。因此,监测基因昼夜表达改变模式可能成为OSA患者CVD的个性化诊断与筛查工具。

3 小结

对OSA患者进行早期风险分层,评估其MACE的发生风险并进行更有针对性的治疗,对于降低其CVD的发病率和病死率具有积极意义。虽然近来已有许多研究致力于解决这一难题,但更多可供临床实践、重复性好且预测效能高的指标仍值得进一步探索寻找。

利益冲突：无