心房颤动患者发生血栓栓塞危险因素的研究进展

阿尔祖古丽·麦麦提 麦五久代·吐尔逊 阿比旦·尼加提 冯艳

心房颤动(简称房颤)是最常见的心律失常之一,在一般人群中的发病率为1% ～2%,全球有3 000 万～1 亿房颤患者,约70%的房颤患者年龄超过65 岁[1]。 血栓栓塞是房颤最严重的并发症之一。房颤会增加脑卒中及体循环栓塞(下肢、肠系膜及内脏、上肢动脉栓塞等)的风险,其年发生率分别为1.92%和0.24%[2]。 房颤患者的脑卒中年发病率是非房颤患者的3 ～5 倍;在一般人群中,随着年龄的增长,脑卒中风险每10 年约增加1.45 倍[3]。 然而,房颤导致血栓栓塞的机制尚未完全阐明,某些生物标志物和风险评分可用于预测房颤相关血栓栓塞的发生发展。 本文从患者基本资料、实验室检查、超声心动图等方面,对房颤患者发生血栓栓塞的危险因素相关研究现状及进展进行综述。

1 患者基本资料

1.1 年龄

年龄是发生房颤和血栓栓塞的独立危险因素：随着年龄的增长,房颤及血栓栓塞的患病率升高。据估计,房颤使脑卒中风险增加5 倍;50～59 岁的房颤患者发生脑卒中的风险是1.5%,而80 ～89 岁房颤患者发生脑卒中的风险是23.5%[4]。 日本的一项研究表明,≥75 岁是房颤患者发生血栓栓塞的相关危险因素[5]。 在单变量分析中,年龄是房颤患者发生脑卒中的一个强有力的预测因素：每增加10 岁,脑卒中风险就增大2 倍[6]。 一项对隐匿性脑卒中和潜在房颤的研究发现,年龄增长和长期房颤发作之间存在相关性[7]。 迄今为止最大的房颤研究涉及＞50 000 例新诊断的房颤患者,在这些患者中,2 年内非出血性脑卒中和大出血(包括出血性脑卒中)的发生率随着年龄的增长而升高[8]。

1.2 高血压

高血压是房颤患者发生血栓栓塞和出血并发症的危险因素。 DOUMAS 等[9]分析了约70 000 例高血压患者的数据,发现收缩压在120 ～140 mmHg的患者死亡率明显低于收缩压高于或低于此范围的患者,而高血压患者的全因死亡率很大程度上取决于血压控制的一致性。 KODANI 等[10]对7 406 例非瓣膜性房颤患者随访2 年后发现,收缩压≥136 mmHg 是发生血栓栓塞和大出血的独立风险因素。 ISHII 等[11]研究发现,在房颤合并高血压患者中收缩压≥150 mmHg 者,其脑卒中或体循环栓塞的发生率显著高于血压控制良好患者。朱浩杰等[12]研究指出,有高血压病史及收缩压≥140 mmHg 是非瓣膜性房颤患者发生血栓栓塞的独立危险因素。

1.3 体重指数

日本一项基于社区人群的大型前瞻性队列研究证实了低体重(＜50 kg)或体重指数(BMI)较低(BMI＜18.5 kg/m2)的房颤患者,其发生脑卒中或血栓栓塞的风险更高[13]。 国内ZHU 等[14]研究也发现,亚洲房颤患者的低BMI 与血栓栓塞风险增加相关。 LEE 等[15]通过分析韩国国民健康保险服务数据库中的相关数据,发现低体重(＜50 kg)的房颤患者,其脑卒中的发生率高于体重50 ～60 kg 的房颤患者。

2 实验室检查

2.1 NT-proBNP

既往研究发现,NT-proBNP 是房颤和血栓栓塞事件的预测因子,还与脑卒中风险增加独立相关[16]。 ROLDAN 等[17]的研究入选了1 172 例永久性房颤患者,发现在长期抗凝治疗的房颤患者中,NT-proBNP 可用于预测脑卒中或全身性栓塞的发生风险,为CHA2DS2-VASc 评分等临床风险评分补充预后信息。 NT-proBNP 还能用来预测全因死亡率,提示该生物标志物或许可用于改善抗凝房颤患者的临床风险分层。 FONSECA 等[18]研究了101 例平均65 岁的脑卒中患者后发现,心源性脑卒中患者的NT-proBNP 水平显著高于非心源性脑卒中患者,且NT-proBNP 在脑卒中发作后24～48 h 最高,此后开始下降。 由此可见,NT-proBNP 与脑卒中之间存在相关性。 此外,ZHAO 等[19]研究表明,血清NT-proBNP 可作为检测房颤的可靠生物标志物,并可作为急性脑卒中患者发病后7 d 内住院死亡率的独立预测因子。

2.2 D-二聚体

D-二聚体是纤维蛋白的降解产物,反映了血管内凝血和血栓形成的趋势。 D-二聚体水平升高标志着凝血功能和纤溶系统的激活,而高凝状态是房颤患者左心房血栓形成的重要条件之一。 SHEN等[20]研究表明,D-二聚体是脑卒中发生的可靠生物标志物,可作为房颤患者脑卒中的独立预测因子。在房颤患者的凝血指标中,血浆D-二聚体可作为检测血栓形成的敏感指标。 据YOU 等[21]研究报道,心源性脑卒中患者中D-二聚体水平显著升高,且其与脑卒中的风险分层呈正相关。 评估D-二聚体水平对早期预防房颤患者发生血栓栓塞事件具有重要价值。

2.3 低密度脂蛋白胆固醇

一项多变量孟德尔随机化研究发现,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的升高会增加脑卒中的风险,而LDL-C 水平的降低可能会导致脑卒中的风险进一步降低[22]。 吴敏等[23]纳入2 470 例非瓣膜性房颤患者进行研究,将其分为房颤合并脑卒中组(n=560)和单纯房颤组(n=1 910),发现LDL-C 与非瓣膜性房颤患者发生脑卒中有关。 也有研究发现,非瓣膜性房颤患者无论是否使用标准降脂药物,较高的LDL-C 水平均与脑卒中、全身性栓塞和心血管死亡风险的增加相关[24]。

2.4 脂蛋白(a)

特定的脂蛋白可能与止血途径相互作用,促进血小板过度活化和凝血酶生成,并抑制纤维蛋白溶解。 一项研究证实,血清脂蛋白(a)是慢性房颤患者左心房血栓的独立危险因素[25]。 在脂蛋白(a)水平＞30 mg/dL 的房颤患者中,约48%存在左心房血栓,表明脂蛋白(a)或许可作为识别血栓栓塞高风险患者的生物标志物[25]。 YAN 等[26]在CHA2DS2-VASc评分＜2 分的非瓣膜性房颤患者中,发现脂蛋白(a)水平升高与临床证实的血栓栓塞事件独立相关。

2.5 C-反应蛋白

C-反应蛋白是肝脏产生的一种蛋白质,临床上用于检测包括房颤在内的各种疾病过程中的炎症反应。 CHANG 等[27]选取725 例房颤患者进行了10 年以上的纵向随访研究,证实C-反应蛋白水平对这些患者血栓栓塞性脑卒中的发生有一定影响。C-反应蛋白水平由C-反应蛋白基因A-390/T-390多态性决定,其可能是房颤患者血栓栓塞性脑卒中的遗传预测因子。 周萌萌等[28]对10 382 例非瓣膜性房颤患者开展回顾性研究,得出C-反应蛋白水平是这些患者形成血栓和发生脑卒中的独立预测因子。

2.6 白介素-6

白介素-6(interleukin-6,IL-6)水平的升高与凝血功能的增强和抗凝功能的减弱有关,其促发了血栓前状态的建立,反过来血栓形成也会造成IL-6 升高[29]。 IL-6 水平可用于预测房颤患者长期血栓栓塞事件和出血事件、急性冠脉综合征事件和死亡率[30]。 PAPADOPOULOS 等[31]研究表明,IL-6 水平每升高一个标准差,脑卒中的风险就升高约19%。一项队列研究也表明,血浆IL-6 水平升高是预测房颤患者发生脑卒中和全因死亡率的危险因素[32]。

2.7 红细胞分布宽度

红细胞分布宽度(red blood cell distribution width,RDW)是反映红细胞体积变化的指标,近年来,RDW也成为心血管疾病发病率和死亡率的风险标志物。RDW 的增加也与红细胞变形能力降低有关,可促使红细胞聚集,继而可能引发血栓形成[33]。SALIBA 等[34]发现,RDW 升高可作为预测房颤患者发生脑卒中的有效指标。 在一项针对5 082 例房颤患者的回顾性研究中,RDW≥13.9%的患者与RDW＜13.9%的患者相比,前者血栓栓塞事件的发生风险增加了1.7 倍[35]。 ZHOU 等[36]探讨了RDW 与左心房或左心耳血栓的相关性,多因素Logistic 回归和ROC 曲线分析结果显示,在接受长期抗凝治疗的房颤患者中,RDW 的增大与左心房或左心耳血栓形成相关。 因此,在房颤患者的管理和治疗中,RDW可作为预后预测标志物。

2.8 生长分化因子-15

生长分化因子-15(growth differentiation factor-15,GDF-15)是转化生长因子-β 超家族的成员之一。 血清GDF-15 为房颤患者发生脑卒中、死亡率和出血的预测指标[37]。 GDF-15 水平升高可能提示房颤患者发生左心房血栓的风险显著增加[38],因此GDF-15 检测有望成为鉴别此类患者左心房血栓的可靠辅助手段。

2.9 CD40L

可溶性CD40L 是一种18-KDA 功能性三聚体,由活化的T 淋巴细胞和血小板排出,被认为是多种疾病过程中炎症和血栓形成的标志物[39]。TARNOWSKI 等[40]检测发现,合并血栓栓塞的房颤患者,其血浆CD40L 水平较无血栓栓塞的房颤患者显著升高,且房颤患者血浆可溶性CD40L 水平随左心房血栓的增多而升高。 然而关于CD40L 能否作为检测左心房血栓的辅助决策指标,还有待进一步研究证实。

3 超声心动图

左心房扩张可能会增加房颤患者发生血栓栓塞的风险,一方面可能与血流动力学紊乱、左心室顺应性降低、凝血系统过度激活有关;另一方面,左心房扩张容易引起房颤患者左心房不规则收缩,进而造成涡流,损伤心房内膜并引起心房壁血栓形成[26]。 CHO 等[41]开展的一项多中心研究证实,与无左心房扩大或存在轻度左心房扩大的房颤患者相比,左心房显著扩大的房颤患者,其脑卒中或全身性栓塞发生率更高,其中,“左心房显著扩大”定义为左心房前后径男性＞47 mm、女性＞43 mm,或左心房容积指数＞42 mL/m2。 HAMATANI 等[42]开展了一项基于社区人群的前瞻性调查,获得2 713 例患者的随访数据和基线超声心动图数据,得出左心房内径(LAD)＞45 mm 的房颤患者,其血栓栓塞的发生率更高;左心房扩大是房颤患者发生脑卒中和全身性栓塞的独立预测因素。 芦花等[43]通过对234 例非瓣膜性房颤患者进行回顾性分析发现,LVEF＜55%为这类患者发生脑卒中的独立危险因素。 近期韩国一项对935 例心力衰竭患者的前瞻性多中心研究表明,射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者发生脑卒中的风险高于射血分数降低的心力衰竭患者,表明HFpEF 患者本身具有较高的脑卒中风险,因此应将HFpEF 纳入CHA2DS2-VASc 评分进行评估[44]。 ZHANG 等[45]选取了238 例非瓣膜性房颤患者并将其分为血栓形成组和非血栓形成组,多因素Logistic 回归分析结果显示,左心室舒张末期内径(LVDd)、射血分数是这类患者左心房或左心耳血栓形成的独立危险因素(P＜0.05)。 于雅平等[46]研究指出,LAD ＞40 mm、射血分数30%～49%,均与≥75 岁非瓣膜性房颤患者的体循环栓塞风险增高相关。

4 小结

随着房颤发病率的升高,血栓栓塞等并发症也逐渐增多,严重影响患者的生活质量,并引起致残率和死亡率显著升高。 由于血栓栓塞具有病情重、预后差的特点,因此,早期识别和评估十分重要。 近年来大量研究表明,年龄、高血压、BMI、NT-proBNP、D-二聚体、LDL-C、脂蛋白(a)、C-反应蛋白、IL-6、RDW、GDF-15、CD40L、LAD、LVDd、射血分数等对房颤患者的血栓栓塞风险具有较高的预测价值。 随着相关研究的深入,越来越多的新的生物标志物被证实与房颤患者发生血栓栓塞风险相关,更完善、更简便的评分模型有待建立。 探讨房颤患者发生血栓栓塞的危险因素和评估其发生风险,可为临床决策提供参考。