血同型半胱氨酸与肌少症关系的研究进展

廖星月 杨茜岚 何慧薇

肌少症是一种与年龄明确相关的综合征,其特征是肌肉质量和肌肉强度降低,会导致跌倒、骨折等不良事件发生风险增加[1]。肌少症的概念最早由Irwin Rosenberg在1989年提出。欧洲肌少症工作组(European Working Group on Sarcopenia in Older People,EWGSOP)于2010年首先达成肌少症共识,定义其为一种增龄相关的肌肉量减少、肌肉力量下降和(或)躯体功能减退的老年综合征[2]。2016年,肌少症以ICD-10-MC诊断代码被添加到国际疾病分类中[3]。

肌少症临床诊断需包含3个主要方面:骨骼肌质量减少、肌肉力量下降和肌肉功能减退。肌少症的诊断方法和工具有很多,目前尚无统一的诊断方法。据2019年亚洲肌少症工作组(AWGS)的共识,肌少症的一般诊断流程分为4步:发现—评估—确诊—分级[4]。一项针对中国60岁及以上人群的Meta分析结果显示,老年男性肌少症总体患病率为18.1%,高于老年女性的16.4%[5]。

肌少症是老年人群常见疾病,本质是肌纤维数量与横截面积下降及蛋白质净降解,老年人肌少症的发生除了与年龄、性别相关,还受环境、种族、生活方式等多种因素影响,且与多种疾病和预后密切相关,是导致老年人机体功能和生活质量下降甚至死亡的重要原因之一。AWGS 2019年报告指出,肌少症的发生与衰老、激素失调、甲状腺功能异常、细胞凋亡、运动神经元丢失、线粒体功能障碍、营养/吸收不良、运动减少、炎症反应、恶病质等有关[4]。其中,营养对肌肉健康起着重要作用。老年人在影响肌肉稳态的微量营养素方面有摄入不足的风险,如与Hcy代谢有关的B族维生素摄入不足[6-7]。老年人存在维生素B(VitB)水平降低的风险,可导致Hcy水平升高。本综述拟探讨Hcy与肌少症以及肌少症相关指标(肌肉质量、肌肉力量和躯体功能)之间的关系。

1 Hcy的合成与代谢

Hcy是一种含硫氨基酸,其结构与氨基酸相同,但不是20种必需氨基酸之一,其由甲硫氨酸(methionine,Met)通过多个步骤生物合成,然后通过再甲基化途径和转硫途径进行转化[8]。

1.1 Hcy的合成 首先,Met在甲硫氨酸腺苷转移酶的催化下将ATP上的腺苷转移到Met上,生成S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosine methionine,SAM);其次,SAM在各种甲基转移酶催化作用下,为DNA、RNA、蛋白质和神经递质等受体分子提供活性甲基,使其甲基化,而SAM去甲基后转化为S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosine homocysteine,SAH);最后,SAH在水解酶的作用下水解脱去腺苷,生成Hcy[9]。

1.2 Hcy的代谢 Hcy代谢主要是再甲基化和转硫化两条途径。(1)再甲基化途径有2种方式:第一种是Hcy在N5-甲基四氢叶酸转甲基酶及其辅酶VitB12的作用下接受N5-甲基四氢叶酸的甲基转化为Met,完成Met循环;第二种是Hcy在甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶的催化下接受甜菜碱提供的甲基转化为Met。(2)转硫化途径分为2步:首先,Hcy在胱硫醚β合酶及其辅酶VitB6的催化下转化为胱硫醚;其次,在胱硫醚γ裂合酶及其辅酶VitB6的作用下生成半胱氨酸[10]。

2 高Hcy血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)

正常情况下,血浆Hcy水平为5～15μmol/L,当Hcy>15μmol/L时称为HHcy[11]。HHcy发生的原因大致可分为5 类:酶问题、缺乏辅因子、蛋氨酸摄入过多、某些疾病和摄入某些药物[12-13]。Hcy水平升高可导致细胞发生氧化应激、促进蛋白质聚集和功能紊乱、刺激细胞凋亡、诱发炎症等,继而会损害细胞、组织和器官,影响身体健康。现有研究发现,HHcy与多种老年性疾病如动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病等有关[14]。此外,HHcy还可能与骨折、残疾、虚弱、步态缓慢、平衡能力差和身体功能差有关[7]。

3 Hcy与肌少症及其相关指标的关系

3.1 Hcy与骨骼肌质量 骨骼肌含量是肌少症诊断中重要的一部分,国内外对Hcy与骨骼肌质量的关系进行了研究。韩国一项面向18～95岁社区健康人群的横断面研究发现,HHcy与低骨骼肌质量(low skeletal muscle mass,LMM)存在显著关联,Hcy水平增加会相应地增加LMM的风险[15]。除了健康人群,在患病人群中也有相关研究。一项纳入138例65岁及以上正在接受血液透析的病人的横断面研究发现,Hcy水平升高与老年血液透析病人肌肉质量降低有关[16]。另一项对423例外周动脉疾病病人的研究也发现,血浆Hcy水平与小腿肌肉面积呈显著负相关[17]。总的来说,Hcy水平升高与骨骼肌质量下降存在关联。

3.2 Hcy与肌肉力量 握力是评估肌肉力量的重要指标,也是诊断肌少症的一部分,已有许多关于Hcy与握力关系的临床研究。美国一项针对50岁及以上健康人群的研究发现,在女性中,Hcy与握力呈负相关,而在男性中未见相关性[7]。荷兰的一项研究显示,Hcy水平与握力呈负相关[18]。但也有研究显示两者之间无明显相关性。英国一项纳入845例85岁以上参与者的研究发现,无论是在横断面研究还是随后的5年随访中,均未发现Hcy水平与握力之间的关联[19]。综合以上研究的结果,很难得出一致的结论,并且研究结果的差异可能与样本量较小、选取的队列之间有差异、对与握力相关的混杂因素的考虑有限等因素相关。

3.3 Hcy与躯体功能 既往研究表明,高Hcy与躯体功能下降相关,步速是评估躯体功能的重要指标。法国一项研究对3609例65～85岁老年人进行横断面研究,结果显示Hcy水平与最大步行速度呈负相关[20]。瑞典一项对996例75岁老年女性步速与Hcy关系的研究结果表明,与其他3个四分位Hcy组相比,Hcy最高四分位组女性最大步行速度降低约11.1%[21]。美国也进行了类似研究,一项针对774 例50岁以上健康中老年人的研究发现,高Hcy与日常步行速度减慢有关[22]。综上,多项研究结果显示步行速度与Hcy呈负相关性,提示中老年人身体功能下降与Hcy水平升高相关。因此,HHcy可以被认为是活动能力下降的潜在可改变的危险因素[23]。

3.4 Hcy与肌少症 国内一项对441例住院病人的临床研究发现,Hcy水平升高与肌少症之间呈正相关,且在女性中非常显著[24]。另一项研究也发现,Hcy水平增加与握力和步速之间存在显著的负相关(调整混杂因素后,关系仍存在),且进一步发现Hcy水平与肌少症发生呈正相关[25]。然而,日本的一项临床研究显示,Hcy水平与肌少症之间没有显著关联[26]。众所周知,Hcy水平受生活方式、肾功能损害、遗传和药物等多种因素的影响,因此,Hcy与肌少症的关系尚需进一步研究证实。

4 Hcy可能导致肌少症的相关机制

HHcy与骨骼肌质量之间的潜在相关机制有多种。首先,Hcy可能通过氧化应激过程损害骨骼肌。当机体处于HHcy时,内质网应激标志物水平明显升高,脂质过氧化终产物丙二醛水平升高,超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶活性降低,氧化与抗氧化失衡,骨骼肌萎缩;而用硫化氢钠(sodium hydrogen sulfide,NaHS)等抗氧化物治疗后,HHcy介导的骨骼肌损伤减轻[27-28]。一项动物实验也发现,HHcy可通过p38 MAPK信号传导增强氧化应激,导致骨骼肌卫星细胞增殖减少[29]。其次,也有人认为Hcy可能通过引起线粒体功能障碍导致肌少症。因为骨骼肌线粒体功能下降与肌肉体积减小[30]等相关。一项动物研究发现,Hcy可降低线粒体功能,限制肌肉的收缩能力,进一步影响肌肉功能[31]。最后,Hcy对肌肉重塑具有影响。Hcy诱导多种炎症相关因子,如基质金属蛋白酶 9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)表达增加,而MMP-9是一种降解纤维细胞外基质内胶原的内蛋白酶,可引发组织结构重塑,导致骨骼肌纤维化[32]。另一项动物研究也发现,在HHcy期间,骨骼肌血管系统连接蛋白的表达会减少,导致肌肉抑制素表达增加[33],而肌肉抑制素是骨骼肌纤维化的重要调节因子[34],从而导致骨骼肌纤维化和萎缩。

Hcy与肌肉力量之间相关的潜在联系机制是多种多样的。例如,Hcy水平升高可能通过多种病理导致肌肉力量下降,炎症是一个常见因素[7]。此外,Hcy水平升高可能通过神经毒性和动脉粥样硬化导致肌肉萎缩和肌肉力量下降。最后,VitB12缺乏(HHcy的风险因素之一)可能导致弹性蛋白、胶原蛋白和蛋白聚糖的结构完整性被破坏,从而导致骨骼肌系统紊乱和肌肉力量下降[35]。

血浆Hcy水平升高与躯体功能下降之间的关联可能是由于高Hcy水平对血管神经和骨骼系统造成影响,损害了活动能力和步态[36-37]。荷兰的一项研究提出了不同的机制来解释Hcy水平与身体表现之间的关系[23]。首先,Hcy水平升高会引起炎症状态和细胞因子反应增加,抑制肌肉组织损伤后的修复,从而促进肌肉蛋白水解。其次,高水平的Hcy可能导致认知功能受损或痴呆和骨折,从而导致身体机能下降。最后,Hcy水平的增加与白质高信号(white matter hyperintensities,WMHs)的增加有关,这与下肢功能有关。

5 小结

Hcy可以通过多种机制影响骨骼肌,对维持骨骼肌质量和功能起重要作用,并与肌少症的发生密切相关。但Hcy与肌少症之间的生物学机制还未完全阐明,需要进行更多的研究深入探索二者之间的关联及确切机制。