CYP2C19基因指导氯吡格雷个体化治疗缺血性脑卒中有效性和安全性的meta分析*

杨海怡,练思雅,蔡世宏,黄乐珊,梅峥嵘△

(1.广州医科大学附属第三医院药学部,广州 510150;2.广东省产科重大疾病重点实验室,广州 5101503.广东省妇产疾病临床医学研究中心,广州 510150;4.广州医科大学药学院,广州 511436)

缺血性脑卒中为老年人常见疾病,其复发率高、致死率高,进行积极有效的二级预防可以有效降低缺血性脑卒中复发率[1-2]。氯吡格雷是缺血性脑卒中二级预防的常用药物之一,口服后需通过细胞色素P450 2C19(cytochrome P450 2C19,CYP2C19)转化成有活性的代谢产物发挥抗血小板作用[3-5]。研究证实CYP2C19功能基因缺失变异会导致该酶活性降低,影响氯吡格雷抗血小板效果,最终引起血栓事件发生增加[6-7]。在临床研究中,CYP2C19功能等位基因缺失(尤其是最常见的*2和*3变异)与氯吡格雷临床疗效的相关性已被广泛研究,但结果不一致[8-11]。CYP2C19功能基因缺失变异率在亚洲人群中高达65%[12],因此了解CYP2C19功能基因缺失变异与氯吡格雷临床疗效的关系对于优化缺血性脑卒中患者的抗血小板治疗至关重要。目前尚无关于CYP2C19基因型检测指导氯吡格雷抗血小板治疗缺血性脑卒中疗效及安全性的系统评价与meta分析。本研究通过对CYP2C19基因检测指导氯吡格雷抗血小板治疗缺血性脑卒中的疗效与安全性进行meta分析,旨在为临床基于CYP2C19基因型检测指导氯吡格雷个体化抗血小板治疗脑卒中提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

全面检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Clinical Trail、中国生物医学文献服务系统数据库(CBM)、中国知网、万方、维普数据库,检索时间为建库至2023年8月。英文检索词:“stoke”“gene/genotype”“clopidogrel”“antiplatelet therapy”。中文检索词:“脑卒中”“CYP2C19”“抗血小板”“个体化治疗”,同时结合相应的自由词和主题词,全面检索相关文献。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准,(1)研究类型:随机对照试验(randomized controlled trial,RCT);(2)研究对象:确诊为脑卒中[包括缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作(transient ischemia attack,TIA)]的患者,家族遗传史、年龄、性别和种族均不限;(3)干预措施:试验组为测定CYP2C19基因型,根据CYP2C19基因多态性个体化选择氯吡格雷或其他抗血小板方案治疗;对照组为测定CYP2C19基因型,常规使用氯吡格雷或其他抗血小板方案治疗;(4)结局指标:有效性结局指标为脑卒中(缺血性脑卒中、出血性脑卒中、TIA)复发率、全因死亡率及心血管事件(心肌梗死、急性冠状动脉综合征、心绞痛、心力衰竭)发生率;安全性结局指标为出血事件发生率和胃肠道反应。排除标准,(1)重复发表的研究;(2)会议摘要、指南;(3)动物实验、综述和相关meta分析;(4)未使用氯吡格雷抗血小板治疗,未测定CYP2C19基因型;(5)冠状动脉粥样硬化性心脏病或经皮冠状动脉介入治疗术后患者。

1.3 文献筛选

两名研究者独立筛选文献,对于存疑的文献与第3位研究者充分讨论后处理,包括:(1)利用Endnote对所得文献进行筛选,剔除重复文献;(2)阅读标题及摘要后排除非人类试验、综述和meta分析,进行初步筛选;(3)对剩下的文献进行全文浏览,剔除不符合要求包括(研究对象、结局指标、干预或对照不答舍要求),以及其他一些无关的文献。

1.4 文献质量评价

根据Cochrane5.1.0版手册的RCT偏倚风险评估工具对文献质量进行评价。具体包括:随机序列生成、分配隐藏、参与者和研究者盲法实施、结果评估盲法实施、结果数据不完整、选择性报告和其他偏倚[13]。

1.5 数据提取

对于纳入的研究按预先设计的资料提取表独立提取资料,包括第一作者及发表年份、脑卒中类型、试验组和对照组患者例数、CYP2C19基因型检测结果、随访时间、试验组和对照组干预方法、结局指标等,并交叉复核结果。

1.6 统计学处理

采用RevMan5.3软件进行meta分析,通过计算I2评估研究异质性,若I2<50%,P>0.05,说明研究异质性低,采用固定效应模型;若I2≥50%,P<0.05,说明研究异质性高,采用随机效应模型。分析结局指标的比值比(odds ratio,OR)及其 95%CI。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果

文献筛选流程图如图1所示,纳入文献基本特征见表1,纳入研究的干预措施、有效性及安全性结局指标见表2。在初步确定的267篇潜在相关文献中,经逐步筛选最终纳入11篇[14-24]文献,共8 729例患者,其中试验组4 497例,对照组4 532例。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入研究的干预措施、有效性及安全性结局指标

图1 文献的筛选流程

2.2 纳入文献质量评价

纳入所有研究的结局指标描述均为低风险,其中9项[15-17,19-24]研究采取了随机分组的方法,3项[15,18,20]研究偏倚评价存在高风险,见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险

2.3 meta分析

2.3.1脑卒中复发率

纳入的11项研究中有8项[14-17,19,21-22,24]报道了脑卒中复发率,合计8 367例患者,各研究结果间的异质性高(P=0.009,I2=65%),采用随机效应模型进行meta分析。结果显示,两组患者的脑卒中复发率比较,差异有统计学意义[OR=0.48,95%CI:0.28～0.83,P=0.008],见表3。

表3 两组结局指标的meta分析结果

2.3.2全因死亡率

7项[14,16-17,19,21-22,24]研究报道了全因死亡率,合计8 117例患者,各研究结果间无明显异质性(P=0.440,I2=0),采用固定效应模型进行meta分析。结果显示,两组患者全因死亡率差异无统计学意义(OR=0.57,95%CI:0.31～1.06,P=0.070),见表3。ZHOU等[16]的研究观察了急性缺血性脑卒中和TIA患者7 d的死亡情况,其对照组及试验组均无患者死亡。唐小荣等[19]的研究随访纳入患者1～6个月的死亡率,结果显示对照组及试验组均无患者死亡。

2.3.3心血管事件发生率

7项[14-17,20-21,24]研究报道了心血管事件发生率,合计8 353例患者,各研究结果间异质性高(P=0.010,I2=58%),采用随机效应模型进行meta分析。结果显示,两组患者心血管事件发生率比较,差异有统计学意义[OR=0.52,95%CI:0.33～0.82,P=0.005],见表3。

2.3.4出血事件发生率

有10项[14-19,21-24]研究报道了出血事件发生率,合计8 822例患者,各研究结果间异质性高(P<0.001,I2=72%),采用随机效应模型进行meta分析。结果显示,两组患者出血事件发生率比较,差异无统计学意义(OR=1.16,95%CI:0.53～2.50,P=0.710),见表3。

3 讨 论

抗血小板治疗能有效降低缺血性脑卒中患者严重心血管事件发生风险,对于近期非心源性小脑卒中或高风险TIA患者国内外相关指南均推荐阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗[3-4]。目前国内外已有多项研究证实CYP2C19基因突变与氯吡格雷耐药有关。然而,大多数研究都集中在冠状动脉粥样硬化性心脏病上,而关于CYP2C19基因多态性与脑卒中相关性的研究较少,且研究结论不一致[25],目前尚无相关meta分析。本研究对CYP2C19基因型检测指导氯吡格雷治疗缺血性脑卒中或TIA的疗效与安全性进行meta分析,结果显示,与常规抗血小板治疗方案比较,基于CYP2C19基因型检测进行氯吡格雷个体化抗血小板治疗可明显降低脑卒中或TIA患者心血管事件发生率及全因死亡率且不增加出血风险,本研究结果为临床上脑卒中个体化抗血小板治疗提供参考。

氯吡格雷是急性缺血性脑卒中和TIA的关键干预措施。然而,随着临床应用的增加,许多患者表现出氯吡格雷抵抗,影响了患者的抗血小板治疗,因此,越来越多的临床研究开展基于基因指导的氯吡格雷个体化抗血小板治疗,一些临床试验的结果表明,基于CYP2C19基因多态性指导个体化抗血小板治疗比常规抗血小板治疗有优势。一项纳入2 933例轻度缺血性脑卒中或TIA患者的随机试验研究(CHANCE)结果显示使用阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板与单独使用阿司匹林比较,仅在不携带CYP2C19功能等位基因缺失的亚组患者中降低了脑卒中或TIA复发的风险[26],该研究结果支持通过检测CYP2C19基因型来指导轻度缺血性脑卒中或TIA患者抗血小板治疗的有效性。对于携带CYP2C19功能等位基因缺失的患者来说,氯吡格雷的抗血小板效果可能会降低[25],尤其对CYP2C19功能基因缺失变异率较高的亚洲人群来说,脑卒中复发风险更高,其疾病负担也随之升高[27]。替格瑞洛是一种新型强效P2Y12受体拮抗剂,其抗血小板效果不受CYP2C19基因型的影响,替格瑞洛可能是替代氯吡格雷治疗脑卒中的有效抗血小板药物。一项在中国202个中心进行的大型、随机、双盲、安慰剂对照临床试验研究发现,在携带CYP2C19功能等位基因缺失的轻度缺血性脑卒中或TIA患者中,替格瑞洛组90 d脑卒中复发风险略低于氯吡格雷组[17]。

虽然进行了广泛的搜索以识别并包括所有可用的文献,并进行了偏倚风险分析以测试研究结果的稳健性,但在解释这些结果时仍有一些局限性需要考虑。本次meta分析的局限性包括:(1)纳入文献的偏倚风险较大;(2)脑卒中复发率、心血管事件发生率及出血事件发生率各研究间异质性高,但除一项研究[17]纳入的患者数较高,其他研究样本量较小,因此未做异质性研究。除HAN等[14]、ZHOU等[16]和WANG 等[17]的研究为多中心研究外,其他研究均为单中心;(3)纳入研究间随访时间不同,且差异较大,1项研究[16]随访时间只有7 d;(4)各研究的基因检测方法与检测仪器有所不同。

综上所述,CYP2C19基因型检测指导氯吡格雷个体化治疗缺血性脑卒中可明显降低脑卒中复发率及心血管事件发生率,且不增加出血事件的发生风险,但上述结论仍需开展更多高质量的临床研究来予以证实。