跌打生骨胶囊致重度药物性肝损伤的临床研究*

谢 欠,陈 囡,廖玉芳,李 娜△

1.重庆市黔江中心医院药学部,重庆 409099;2.中国药业杂志社,重庆 400014

药物性肝损伤是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药物、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。药物性肝损伤是最常见和最严重的药物不良反应,重者可致急性肝衰竭甚至死亡。本文介绍1例跌打生骨胶囊致重度药物性肝损伤的病例,以期引起临床重视。

1 临床资料

患者,男,50岁,因“眼黄、尿黄,伴阵发性腹胀不适4 d”于2022年10月25日来院就诊。急诊生化报告显示,丙氨酸氨基转移酶(ALT)1 422 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)916 U/L、碱性磷酸酶(ALP)116 U/L、谷氨酰转肽酶(GGT)172 U/L、总胆红素(TBil)93.9 μmol/L、直接胆红素(DBil)87.9 μmol/L;腹部超声显示胆囊壁增厚,稍毛糙,胆囊可疑息肉样附着物。以“肝功能不全”收入消化内科。患者既往体健,无肝炎史,否认食物和药物过敏史,吸烟10余年,20支/d,少量饮酒史。入院前2个月,患者因“右手小拇指机械伤”一直口服跌打生骨胶囊2.7 g(每天1次,山东仙河药业有限公司,批号0096001)。

入院查体显示,患者神志清楚,体温36.5 ℃,脉搏70次/min,呼吸20次/min,血压102/71 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);巩膜黄染,全身皮肤黄染,未见瘀斑,无肝掌及蜘蛛痣;腹软,全腹无压痛、反跳痛及肌紧张,Murphy征阴性,全腹未扪及肿块,肝脾未触及;肝区无叩痛,无移动性浊音。辅助检查:甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒血清学检测均为阴性,自身免疫系统相关抗体检查均为阴性。

该患者无肝脏基础疾病史,单药口服跌打生骨胶囊2个月后出现肝损伤,与用药有合理的时间关联性。肝炎病毒血清学、自身免疫抗体及影像学等检查结果基本排除肝损伤与患者原有疾病有关。考虑患者由跌打生骨胶囊引起的药物性肝损伤可能性大。根据患者血清TBil≥5倍正常值上限(ULN,5.0 mg/dL或85.5 μmol/L),需住院治疗,判定为重度肝损伤[1-2]。遂嘱患者立即停用跌打生骨胶囊,并给予保肝药物治疗。

2022年10月26日,给予患者复方甘草酸苷片、注射用还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱注射液、茵栀黄颗粒行保肝退黄等治疗。住院期间多次复查肝功能,自停药后相关指标逐渐下降。2022年11月17日黄疸明显好转,复查肝功能,ALT 202 U/L、AST 158 U/L、ALP 118 U/L、GGT 257 U/L、TBil 87.0 μmol/L、DBil 69.5 μmol/L,应患者要求,予以出院。出院后继续口服谷胱甘肽片、茵栀黄颗粒。随访2个月,每月复查肝功能,患者肝酶、胆红素水平逐渐下降。2023年1月18日复查肝功能,各项指标均恢复正常。

2 文献复习

2.1跌打生骨胶囊致肝损伤的报道 跌打生骨胶囊由战骨、肿节风、自然铜(煅)、丹参、牛膝、延胡索、杜仲加工而成,具有活血祛瘀、消肿止痛、强筋健骨的作用,临床上主要用于治疗骨折,说明书中对其不良反应的描述为“尚不明确”。目前鲜见跌打生骨胶囊致肝损伤的报道,但跌打生骨胶囊和跌打生骨颗粒所含有效成分相同,检索中国知网、万方、维普和PubMed等数据库,发现2例跌打生骨颗粒致急性肝损伤的个案报道:(1)刘晨云等[3]2008年报道1例患者因股骨头坏死服用跌打生骨颗粒约2个月后出现肝功能异常,ALT约为1 000 U/L。停用跌打生骨颗粒半个月,未经治疗ALT恢复正常。之后继续口服跌打生骨颗粒约3个月后出现乏力,浓茶色尿,查肝功能显示ALT 1 008 U/L、TBil 633 μmol/L、DBil 482 μmol/L,彩超显示肝实质回声偏粗、脾大、腹水。住院后停用跌打生骨颗粒并保肝治疗56 d,患者症状好转,腹水消退,肝功能基本恢复正常。(2)贾晓英等[4]2017年报道1例患者因髌骨骨折服用跌打生骨颗粒约40 d后,出现全身皮肤黄染及巩膜黄染,伴食欲缺乏,肝功能显示ALT 487.8 U/L、AST 209.9 U/L、TBil 397.1 μmol/L、DBil 328.7 μmol/L,CT显示肝内多发小囊肿。住院停用跌打生骨颗粒并保肝治疗7 d后,患者皮肤巩膜黄染较前明显减轻,复查肝功能显示ALT 93.1 U/L、AST 70.3 U/L、TBil 181.8 μmol/L、DBil 126.4 μmol/L。本例肝损伤发生在初次用药3个月内,与以上2个病例报道基本一致,但本例氨基转移酶升高更明显(ALT 1 422 U/L、AST 916 U/L)。另外,以上2例报道虽都被认为其肝损伤“很可能”为跌打生骨颗粒所致,但都不明确跌打生骨颗粒引起肝损伤的作用机制。

2.2跌打生骨胶囊致肝损伤的原因分析 进一步分析跌打生骨胶囊的组方,肿节风、丹参、延胡索都有致肝损伤的报道[5]。例如:张倩等[6]于2017年报道了1例疑似肿节风分散片致肝小静脉闭塞病的个案,其怀疑肿节风分散片致肝损伤的原因为肿节风中可能含有吡咯烷生物碱或类似毒性成分。周冬梅等[7]分析了1例丹参多酚酸盐致药物性肝损伤的病例,指出丹参多酚酸盐是从丹参中提取,丹参多酚酸盐虽经纯化,但除主要成分丹参乙酸镁外,仍含有紫草酸镁、迷迭香酸钠、丹参乙酸二钾和紫草酸二钾等同系物等,不排除这些丹参中的其他成分导致肝脏生化指标异常、肝细胞损伤的可能。 WU等[8]研究发现,延胡索的主要生物活性成分延胡索总生物碱可诱发肝损伤,可能的机制是干扰能量代谢和增加肝细胞膜的通透性,促进氨基转移酶从细胞内释放到血液中,最终导致肝细胞肿胀、坏死和炎症细胞浸润。张鑫等[9]报道了1例20岁女性患者因失眠自行间断口服复方枣仁胶囊(主要成分为制酸枣仁和左旋延胡索乙素),出现重度肝损伤,考虑肝损伤为复方枣仁胶囊中的左旋延胡索乙素所致。因此,考虑肿节风、丹参和延胡索可能是跌打生骨胶囊致肝损伤的主要原因。

3 讨 论

3.1跌打生骨胶囊与患者重度肝损伤的关联性分析 目前国际上认可度最高、使用最广泛的评价药物与肝损伤关联性的量表为Roussel Uclaf 因果关系评估法(RUCAM)[1,10]。根据RUCAM量表,该患者肝损伤与跌打生骨胶囊关联性的评价结果为8分(初次用药后5～90 d内发病+2分,停药后30 d内ALT与ULN的差值下降>50%+2分,有饮酒史+1分,除外其他肝损伤原因+2分,药物既往有肝损伤信息+1分),由其引起的药物性肝损伤的关联性评价结果为“很可能”。根据患者血清ALT≥3倍正常值ULN,R值[(ALT实测值/ULN)/(ALP实测值/ULN)=30.65][11-12]≥5;血清TBil≥5倍ULN(5.0 mg/dL或85.5 μmol/L),需住院治疗,判定为肝细胞损伤型肝损伤,严重程度为3级(重度)[1-2]。另外,Karch-Lasagna评价方法是世界卫生组织乌普萨拉监测中心建议使用的药品不良反应评价方法[13-14]。该方法将药品与发生不良反应的因果关系关联程度分为肯定、很可能、可能、条件和可疑五级。根据Karch-Lasagna评价标准:(1)该患者使用跌打生骨胶囊与发生肝损伤有合理的时间顺序;(2)既往文献有使用跌打生骨颗粒(与跌打生骨胶囊的药物成分相同)致肝损伤的报道;(3)停用跌打生骨胶囊后患者肝功能逐渐好转;(4)患者未再次用药;(5)患者既往无肝炎病史,入院后肝炎病毒检测和自身抗体检测均为阴性,无合并用药。评定该患者使用跌打生骨胶囊与发生肝损伤的关联度为“很可能”。应用以上2种评价标准得出的结果相同。综合分析,该患者发生的重度肝细胞损伤型肝损伤很可能为服用跌打生骨胶囊所致。

3.2对临床用药的启示 国内一项多中心大型回顾性研究报道,我国普通人群药物性肝损伤的年发病率为23.80/10万,高于西方国家[15]。近年来,有关中成药致药物性肝损伤的报道屡见不鲜,以含生物碱、蒽醌成分的中药发生率更高,值得临床重视[8,16]。另外,长期服用中成药也可能导致蓄积性药物性肝损伤[17],结合该患者用药经历,其服用跌打生骨胶囊两个月,不排除药物蓄积致肝损伤可能。

综上所述,本研究报道的跌打生骨胶囊可能致新的严重的不良反应——药物性肝损伤,值得引起重视。临床使用跌打生骨胶囊时,应注意内在成分,关注疗程,特别是在用药的前3个月加强生化指标检测[1-2],发生肝损伤后应及时停药,并积极对症处理。另外,建议药学部门可开展中药药物警戒制度[18],如将含肝肾毒性的中成药纳入处方前置审核数据库,利用信息手段对其存在的用药风险进行警示,从而在一定程度上减少肝肾损伤风险[19]。