肺肉瘤样癌的研究进展

张学兰，赵健，孟静，叶小萌

武警安徽省总队医院呼吸内科，合肥 230041

肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）是一种高度侵袭性非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC），占所有肺癌类型的0.3%～1.0%[1]。根据2015 年世界卫生组织（WHO）肺肿瘤的分类标准，PSC 可分为5 种亚型：多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。由于PSC 具有高度侵袭性，患者5 年生存率较低，临床预后差，中位无进展生存期（progressionfree survival，PFS）为6～7 个月，5 年 总生存率 为12.2%～19.5%[2-5]。本文就PSC 的临床特征、组织病理学特征、分子分型、生物学行为、治疗及预后的研究进展进行综述。

1 PSC 的临床特征及组织病理学特征

PSC 多见于男性，平均年龄约60 岁，且好发于吸烟群体，其临床表现无明显特异性，常见症状为咳嗽、咯血、胸痛、胸闷，也可以伴随发热、乏力、消瘦等呼吸系统之外的症状，少部分患者可以无症状[5-7]。晚期PSC 患者可出现骨、大脑、肝脏、肾上腺、皮肤转移[8]，甚至可以出现牙龈、舌转移[9-10]。PSC 影像学可以表现为单发或多发的结节或肿块，以单发、外周肿块更多见，且好发于上肺，增强CT 显示肿块呈不规则环形和/或斑片状强化，少数呈均匀强化[11-12]。

由于PSC 病理的特殊性，临床误诊率较高。PSC 组织病理学具有双相特征，在形态学上包含了上皮组织和间叶组织，且以肉瘤样的间叶组织占优势，而上皮成分中，鳞状细胞癌或腺癌更多见。目前多项研究证实，多形性癌是最常见的病理亚型，其次为梭形细胞癌和癌肉瘤[13]。多形性癌患者的中位总生存期（overall survival，OS）为35个月，巨细胞癌/梭形细胞癌、肺母细胞瘤、癌肉瘤患者的中位OS 分别为22、132、24 个月，其中，巨细胞癌/梭形细胞癌患者的OS 最短，肺母细胞瘤患者的OS 最长[2]。但有研究证实，多形性癌与巨细胞癌和癌肉瘤患者的无病生存期（disease-free survival，DFS）相似，均优于梭形细胞癌[4]。免疫组化检测波形蛋白（vimentin）和广谱细胞角蛋白（pan cytokeratin，CK-pan）的表达有助于PSC 诊断。顾海艇等[7]通过分析76 例PSC 患者的病历资料发现，其vimentin、CK-pan 阳性表达率分别为75%、80%。孙阳阳等[14]回顾性分析15 例原发性PSC 患者的病历资料发现，所有患者的CK 阳性表达率为100%，vimentin 阳性表达率为67%。Huang等[15]研究证实，PSC 患者vimentin、CK-pan 呈高表达，此外，PSC 患者甲状腺转录因子1（thyroid transcription factor 1，TTF1）、p63、细胞角蛋白（cytokeratin，CK）5/6、CK7 的阳性表达率为33.3%～65.2%，且vimentin 低表达是PSC 患者OS 的保护因素[16]。

2 PSC 的分子分型和生物学行为

近年来，随着对肿瘤分子分型及生物学行为的深入了解，基因变异检测已广泛应用于NSCLC的诊断和治疗中，为NSCLC 的治疗带来了革命性的变化。中国NSCLC 患者基因突变检测主要针对靶向治疗及免疫治疗中的相关分子，其中针对靶向治疗变异基因的检测包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）以及少见的变异基因ROS1、间质表皮转化因子（mesenchymal to epithelial transition factor，MET）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）、转染重排原癌基因（rearranged during transfection proto-oncogene，RET）等；针对免疫治疗相关分子的检测包括程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）和肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）。由于PSC 的发病率较低，临床上针对PSC 的变异基因的大规模检测不多。

Sim 等[17]对26 例PSC 患者进行基因检测发现，其中2 例存在EGFR突变，8 例存在PD-L1高表达，未发现其他变异基因。Lococo 等[18]对49 例PSC 患者进行基因测序发现，约80%的患者存在至少1 个突变，其中肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）是最常突变的基因（55%），其次为KRAS（39%）和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚单位α（phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）（12%），而BRAF、EGFR、MET很少发生突变，其突变只发生在约2%的PSC 患者中；且存在基因突变PSC 患者的生存率低于非突变患者，伴或不伴TP53突变的KRAS突变PSC 患者，术后更易发生复发转移。Schrock等[19]也发现，PSC 患者最常见的基因改变为TP53突变和KRAS突变，其突变率分别为74.0%、34.6%，未发现ALK、ROS1、RET基因突变，而MET、EGFR、BRAF、HER2基因改变率分别为13.6%、8.8%、7.2%、1.6%，其中MET基因改变更多是14 号外显子跳跃突变，且在具有腺癌成分的PSC 患者中更常见；高TMB（﹥20 mut/Mb）的PSC患者比例高于非PSC NSCLC 患者比例。Mehrad等[20]的研究也证实，TP53突变和KRAS突变是PSC患者最常见的基因改变，且KRAS突变见于具有腺癌形态的PSC 患者中；而上皮癌成分和肉瘤样成分PSC 患者的改变基因稍有差别，在肉瘤样成分组织中最常发生改变的基因分别是TP53（74%）、MET（23%）、EGFR（19%）、KRAS（19%）；同样，在上皮癌成分中最常发生改变的基因分别是TP53（74%）、MET（19%）、EGFR（19%）、KRAS（19%）[21]。一项纳入46 例中国PSC 患者的研究并未检测到EGFR、KRAS、ALK、ROS1和RET基因改变，仅在4例患者中检出MET外显子14（METex14）跳跃突变，且突变和非突变患者的中位OS 分别为37.2、27.0 个月，中位DFS 分别为35.0、13.7 个月[22]。另一项纳入中国患者的研究显示，约20.8%的PSC 患者发生了METex14 跳跃突变，且METex14 跳跃突变是PSC 患者预后的危险因素[23]。目前针对ALK基因改变的报道不多，仅一项纳入141 例PSC患者的研究检测到5 例PSC 患者出现了ALK重排，ALK重排阳性患者的中位年龄相比于ALK重排阴性患者更小（52 岁vs57 岁），且ALK重排更易出现在不吸烟患者中，但与组织学分型无关[24]。

3 PSC 的治疗及预后

目前，PSC 治疗仍以手术切除为主，手术方式与其他肺癌手术相似，包括肺叶、肺段及全肺切除术等。一项纳入43 例PSC 患者的回顾性研究中，30 例行肺叶或双肺叶切除术，11 例行全肺切除术，1 例行楔形切除术，1 例行探索性开胸手术，结果发现，2 例患者死于术后并发症，5 例患者于术后17 个月死于自身疾病，4 例患者于术后1 年内复发；该研究结果显示，完全切除术可延长PSC 患者的生存时间，且肿瘤大小是PSC 患者最重要的预后因素[25]。Lin 等[4]、Hou 等[26]均证实，完全充分切除术是PSC 患者预后生存的独立保护因素。

研究显示，新辅助化疗或辅助化疗可为可切除的NSCLC 患者带来明显的生存获益[27-28]。但围手术期化疗是否可为PSC 患者带来生存获益目前临床仍存在争议。Maneenil 等[29]回顾性分析3 例接受新辅助化疗的PSC 患者的病历资料，结果显示，2 例患者部分应答，手术治疗联合新辅助化疗或辅助化疗是PSC 患者预后的独立保护因素，然而，接受单纯手术治疗的患者与接受手术+新辅助化疗或手术+辅助治疗患者的中位OS 无明显差异（14.5 个月vs18.6 个月）。另一项研究中，新辅助化疗的有效率为73%（95%CI：48%～90%），接受围手术期化疗患者的中位DFS 为34 个月，长于未接受围手术期化疗患者的12 个月；亚组分析显示，化疗对Ⅱb～Ⅲa 期PSC 手术患者的生存有益，而对Ⅰb～Ⅱa 期患者无益[30]。

一项基于监测、流行病学和结果（Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER）数据库和上海肺科医院研究数据的分析发现，在接受手术治疗的M0期患者中，年龄、性别、T 分期、N 分期和辅助化疗情况均是PSC 患者预后的影响因素，对于手术组，T3～4期、淋巴结转移、接受术后辅助化疗的患者均能获得更多的生存获益；交互作用分析显示，年龄较小（﹤63 岁）和体重指数（body mass index，BMI）较高（﹥25 kg/m2）患者接受辅助化疗能够获得更长的OS；对于未接受手术治疗的M0期患者，T 分期、N 分期、辅助化疗与PSC 患者的OS 密切相关；就不同PSC 病理亚型来讲，巨细胞癌和梭形细胞癌患者的总生存率较低[5]。但有研究显示，Ⅰ期患者术后接受辅助化疗并不能改善OS，而Ⅱ、Ⅲ期患者术后接受辅助化疗的获益较为明显，其5 年生存率分别从34.02%提高至47.79%、14.0%提高至28.13%[31]。Cen 等[32]对865 例PSC 患者进行分析发现，术后接受辅助化疗患者的OS 和肿瘤特异性生存期（cancer-specific survival，CSS）更长，术后辅助化疗患者的中位OS 和1、3、5 年生存率分别为36.0 个月、72.7%、49.6%、38.5%，而术后未接受辅助化疗患者的中位OS 和1、3、5 年生存率分别为29 个月、63.2%、44.5%、37.6%；特别是Ⅱ、Ⅲ期亚组中，术后辅助化疗可为患者带来明显的生存获益，尤其是那些年龄较小、女性、组织学分级较低、肿瘤体积较大和肺叶切除术的患者接受术后辅助化疗较未接受术后辅助化疗的患者能获得更多生存获益。另有研究证实，化疗（HR=0.504）是PSC 患者预后的独立保护因素，其他保护因素还包括女性（HR=0.750）、手术（HR=0.484）；而独立危险因素包括年龄≥65 岁（HR=1.409）、巨细胞癌（HR=1.264）、美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期为Ⅲ期（HR=2.777）和Ⅳ期（HR=5.100）[3]。

目前，关于患者是否能从放疗中获益的研究较少。Chaft 等[30]纳入17 例术前接受新辅助化疗的PSC 患者，其中4 例术前同时行放疗，结果证实，术前放化疗可为患者带来生存获益。Liang等[33]研究发现，放疗患者的2 年生存率明显高于无特殊治疗患者（9.1%vs5.4%）；对于未经手术治疗的Ⅰ～Ⅲ期PSC 患者，放疗能显著提高总生存率，但手术与手术联合放疗患者的OS 无明显差异。另有研究证实，放疗或术后辅助化疗是PSC 患者预后的独立保护因素[3,5]。

目前，除手术、化疗外，靶向治疗和免疫治疗PSC 多数为个案报道或小规模临床病例对照研究，暂无术前免疫治疗或靶向治疗的报道。Chen等[24]报道1 例40 岁不吸烟ALK重排阳性女性PSC患者，给予克唑替尼250 mg 口服，结果患者获得了很好的影像学缓解，且未出现明显不良反应。Schrock 等[19]报道1 例54 岁ⅢB 期PSC 患者，给予放疗和化疗后疾病进展，基因检测提示BRAFV600E 和TP53突变，给予维莫非尼治疗，结果患者获得近10 个月的PFS；另1 例46 岁男性，放疗和化疗后出现疾病进展，由于患者存在程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）高表达，给予帕博利珠单抗治疗，结果患者获得长期的临床缓解。Kong等[34]研究纳入1 例47 岁PD-L1 高表达女性PSC 患者（T4N2M0期，ⅢB 期），一线给予PD-L1 抑制剂卡瑞利珠单抗联合表柔比星+顺铂治疗，随后给予卡瑞利珠单抗单药治疗，结果患者获得长达20个月的部分缓解。一项研究纳入18 例转移或复发PSC患者，给予度伐利尤单抗1500 mg 和替西木单抗75 mg 治疗，每4 周静脉注射1 次，随后给予度伐利尤单抗750 mg 治疗，每2 周静脉注射1 次，直至病情进展或出现不可耐受的毒性，结果显示，客观缓解率（objective response rate，ORR）为26.7%（95%CI：7.8%～55.1%），中位PFS为5.9个月（95%CI：1.1～11.9 个月），中位OS 为15.4 个月（95%CI：11.1 个月～未达到）[35]。目前临床关于抗血管生成药治疗PSC疗效的报道更少，Li 等[36]报道的1 例77 岁PSC 患者，手术治疗后1 个月复发，予以吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇治疗1 周后疾病进展，然后予以达卡巴嗪+顺铂联合安罗替尼治疗6 个周期后，继续予以安罗替尼口服，PFS 已超过24 个月。

4 小结与展望

虽然PSC 的发病率较低，但由于其具有较强的侵袭性，患者的预后较差。目前，随着基因测序的深入研究，虽然PSC 的基因测序越来越广泛，但仍无临床大规模的检测数据。而PSC 治疗除常规手术外，放化疗也可在一定程度上为患者带来生存获益，但关于靶向治疗和免疫治疗的报道较少，未来需要更多的研究探讨靶向治疗和免疫治疗PSC 的整体获益情况。