高危儿神经发育障碍预防性早期干预研究进展

农绍汉 余卫红 李翠红 综述 周晓光 审校

（1.广东省人民医院/广东省医学科学院新生儿科，广东广州 510080；2.中山大学附属第八医院新生儿科，广东深圳 518033；3.云南省文山壮族苗族自治州人民医院新生儿科，云南文山 663000）

随着新生儿救治技术的进步和儿童神经发育障碍（neurodevelopmental disorder, NDD）诊断水平的提高，早产儿和先天性心脏病等高危儿成活率升高，脑性瘫痪等严重神经系统并发症减少，但高危儿NDD 却逐年增加［1-2］；全球约3%的儿童、5%～10%的高危儿（包括7%的早产儿）发生不同程度的NDD，导致患儿认知、运动、社会适应能力、行为等各种问题，已成为影响全球儿童健康的重大公共卫生问题［1，3-4］。这在中低收入国家尤其严重［5］，印度甚至有高达9%的儿童受到影响［6］；其中早产儿、先天性心脏病和中重度黄疸患儿尤为多见［1-2，4，7-8］。我国存活高危儿中5%～10%发生脑损伤，可见认知、运动、视听觉功能、心理行为等方面的异常或障碍，并可能延续至学龄期和青春期［9］。在高收入国家，早期干预提前及预防性早期干预（preventive early intervention strategy, PEIS）技术悄然兴起［10-11］，其高危儿NDD和脑性瘫痪发生率明显降低［5］。而在国内，临床医生对PEIS 技术尚缺乏认识。为此，本文就高危儿PEIS 技术进行综述，以期提高临床医生对高危儿NDD的干预水平。

1 高危儿危险因素

（1）孕前母亲因素［9，12］：母亲年龄＞40 岁或＜16 岁；患糖尿病、感染或慢性心肺疾病；吸烟、吸毒、酗酒；母亲为Rh 阴性血型；既往有死胎、死产等病史。

（2）胎儿期因素［9］：孕母有早期先兆流产、妊娠期高血压综合征、孕期贫血、孕期感染病史，接触放射线、有害化学物质或药物史；胎儿有宫内窘迫、宫内发育迟缓；胎盘、脐带和羊水发生异常等。

（3）分娩期因素［9］：窒息、脐带绕颈、难产、手术产、急产、产程延长；分娩过程中使用镇静或止痛药物。

（4）新生儿期因素［8-10］：多胎儿、早产儿、低出生体重儿、小于胎龄儿、过期产儿、巨大儿；患新生儿疾病，如先天性畸形、脑损伤、中重度黄疸、神经系统感染等；行为评定异常等。

（5）婴幼儿期因素［9，11］：颅内感染、颅内出血、反复或长期感染、出现发育异常的早期信号。

高危儿是已发生或可能发生器官功能损害的一类新生儿或婴幼儿总称［13］，即具有以上一种或多种危险因素的新生儿或婴幼儿，或需要入住新生儿科的新生儿。

2 高危儿的潜在风险

5%～10%的高危儿可发生NDD，包括智力发育障碍、发育性言语或语言障碍、孤独症谱系障碍、发育性学习障碍、注意缺陷多动障碍、抽动障碍等［3，6，9］，需要特别注意的是高危儿危险因素不同，潜在风险也不同；而相同的高危儿，在不同发育时期，也有不同的潜在风险。因此，不同高危儿，以及不同发育时期，干预重点有所不同。

3 高危儿干预现状

在做好标准化诊疗与技术技能基础上，强调丰富环境刺激、 亲子互动以及早期反复训练［6，9，14-16］。

3.1 高危儿家庭管理和门诊随访

一般而言，高危儿家长依从性不高，门诊随访完成率仅为65%［17］，对高危儿NDD 的早期诊断与早期干预造成严重影响，因此，为生长发育异常的高危儿提供以家庭为中心的早期干预，可能是对医学治疗必要而有益的补充［13］，内容包括对高危儿父母进行婴幼儿养育科普及对高危儿进行早期养育干预等。Valadez等［18］对高危儿进行早期养育干预研究，发现家庭参与的，尤其是母亲进行的干预，可以增加患儿大脑顶叶、扣带回和海马区的脑电活动度，提示社会认知能力发育更好，后期社会心理行为障碍风险较低。Sgandurra 等［19］的研究结果显示，对脑损伤患儿生后第1年进行经专家指导和培训后的临床医生远程管理的父母家庭式干预，能够显著降低患儿的神经发育迟缓和脑性瘫痪的发生率。而Kohli-Lynch等［20］认为个体化家庭回访与基于社区的同伴支持团体的结合式干预，可能是早期干预的最佳策略。近年来，国内Hei 等［21］也进行了类似探讨，认为家庭结合式护理合理、可行，目前很多医院已初步开展高危儿家庭管理，并已取得了一定的效果。

3.2 早期诊断，早期治疗

国外多采用以下早期诊断与治疗策略［15］：（1）利用现有预测工具对高危儿脑损伤进行预测；（2）对相关脑损伤后诱导脑神经可塑性的临床前期和临床证据进行概述；（3）干预记录和评估：包括可诱导脑神经可塑性的培训式干预方法、非诱导脑神经可塑性的康复干预、互补与替代方法，以及新生儿重症监护病房和社区的丰富环境刺激和亲子互动干预。尽管如此，高危儿早期干预也常常是开始于症状出现前的新生儿期，对有发育障碍的小儿，专业干预一般始于生后3 个月［20］，失去了最有效的头1～3个月黄金干预时间。而国内多根据随访发现的早期症状或危险信号，以及发育里程碑进行早期诊断和早期治疗，此时多数患儿已是3～6 月龄之后［9，16］，失去了最有效的头3～6个月黄金干预时间，以家庭为中心的早期干预可能是国内必要而有益的补充［13］。

3.3 康复训练

临床上主要对大运动、精细运动和语言异常进行纠正训练，容易忽略对认知、社会适应能力及心理行为异常的纠正与训练，并且在患儿的生长发育过程中，没有同时进行全面训练，对异常进行纠正后，又不断出现新的异常［9，14-16］。

4 PEIS

4.1 PEIS的医学基础

新生儿出生时神经细胞数目已与成人相近，均为1 000亿左右，突触形成初具规模，具备一定的视觉、听觉、触觉、嗅觉、味觉能力和一定的行为反馈能力［22-26］；而相关医学的发展，包括新生儿保健学，以及多学科团队的配合等，已使PEIS技术具有很大的可操作性。

4.2 PEIS的必要性

新生儿出生时所形成的突触及连接稀少，但在生后1～3个月，新生儿大脑重量、表面积，以及突触形成速度达高峰［26］，并受社会交往的调节［27］。对成人脑卒中的研究表明，脑损伤后越早治疗，效果越好［28］。早产可引起富俱乐部系数组织和额叶-旁边缘系统/边缘系统的结构连接损害［29］。此外，早产儿前额叶眶回等大脑的结构与功能连接与患儿的体格发育及胎龄呈正相关［30］。多项研究显示，胎龄越小，NDD 发生率越高［24-25，31-32］。因此，对早产儿开展PEIS尤为必要。

4.3 PEIS的开始时机

大量的研究结果表明，儿童神经发育可能有5个关键时期［26-27，30，33-34］：（1）妊娠3～6 个月，大脑结构性发育初步完成；（2）妊娠24～40周，脑白质各种细胞，以及丘脑、大脑皮层和基底核等关键神经元结构迅速发育［24-25］，到出生时神经细胞数目与成人相近，均为1 000亿左右；（3）出生后0～10 个月，大脑的结构与功能快速发育，神经突触飞速形成，具有极好的神经可塑性；至6月龄，大脑重量700 g，大部分神经元分化完成；至1 岁，大脑重量900 g，大部分小脑神经元也分化完成；此阶段是早期干预的黄金时期，也是为儿童终身发展打基础的最佳时期；（4）1～3岁，大脑重量逐渐超过1 100 g，为常规早教时期或常规早期干预时期；（5）3～6 岁，仍有10%～20%的大脑潜能可供开发，是大脑发育的最后一个黄金期，为常规的学前教育。

Kovacs-Balint 等［27］利用恒河猴进行实验发现，在出生后2周大脑主要视觉区已有非常明显的功能连接，但高阶视觉和注意力区域的功能连接较弱，在生后3个月内，大脑功能连接迅速增加，提示这个阶段的婴儿在进行选择性重塑，并可能受社会交往的调节。对高危儿进行早期养育干预，可增加大脑顶叶、扣带回和海马区的脑电活动度，社会认知能力发育更好，后期社会心理行为障碍风险较低［18］。而对早产儿进行PEIS，可获得较好的治疗效果，尤其是家庭社会风险较低的早产儿干预效果更好［10］。对有孤独症家族风险的婴儿，进行父母介导的预防性社会交往干预，可降低其孤独症前驱症状的严重程度，提高其3岁时的专注力和交往能力［11］。在高收入国家，高危儿早期干预开始于症状出现前的新生儿期，而对有发育障碍的儿童，专业干预一般始于3 月龄［20］。1997 年美国克林顿政府在“国情咨文”中明确提出“美国教育十点行动计划”，其中“从头脑启动计划”，就是从生命第一天开始的婴儿教育计划［35］。从2014 年开始，世界各国陆续开展脑计划研究，而随着对大脑结构、功能和发育模式的不断深入研究［33-34］，新的婴儿教育理念与模式在逐渐形成。为此，对高危儿也应该在病因解除和病情稳定后即开始针对其高危因素进行有目的的PEIS，并根据具体情况，在不同发育时期，进行个体化和以家庭为中心的分级干预。

4.4 PEIS的方法

神经科学和社会科学研究表明，在人生的最初3年，利用丰富环境进行多感官刺激唤醒婴幼儿大脑潜能极为重要［15-16］。Kovacs-Balint 等［27］研究发现，在出生后2周大脑主要视觉区已有非常明显的功能连接，但高阶视觉和注意力区域的功能连接较弱，提示新生儿出生后不久即可进行特别设计的视觉训练，以促进大脑的功能连接。Lordier等［36］发现，在新生儿重症监护病房中对早产儿和足月儿进行音乐刺激，可以诱导其大脑的功能连接。Kadlaskar等［37］发现，对有孤独症谱系障碍高风险的婴儿进行多模式干预（抚触+语言）比单纯抚触干预效果更佳。然而，若在围产期发育过程中存在不良精神刺激，可诱发额叶皮层突触功能与可塑性的活动依赖性基因表达，导致患儿后期的认知和情感障碍［38］，提示当患儿处于不同的精神状态时，应进行不同的训练。

干预模式不同，效果也不同。早期养育干预，可增加高危儿大脑顶叶、扣带回和海马区的脑电活动度，提高其社会认知能力，降低其后期社会心理行为障碍风险［18］。研究证明，父母和照护者的早期养育干预可有效改善高危儿NDD 预后［39］；而8月龄和12月龄时运动发育较差的高危儿，到3岁时其认知和语言功能也较差［40］。Sgandurra 等［19］发现对脑损伤患儿生后第1年进行经专家指导和培训后的临床医生远程管理的父母家庭式干预尤为重要；Kohli-Lynch 等［20］认为个体化家庭回访与基于社区的同伴支持团体的结合式干预效果更佳。结合我国的实际情况，我们认为医院-社区-家庭结合的线上线下一体化服务模式值得进一步探讨。

运动可能会影响生长激素水平的分泌，考虑到儿童生长激素分泌规律，有学者认为，每天进行2 次干预训练，每次20～30 min，不超过40 min最为合理［16］。

综上所述，在高危儿病因解除和病情稳定后，即应开始针对其高危因素进行有目的的PEIS，并根据具体情况，进行个体化和以家庭为中心的分级干预，并及时进行早期诊断、早期治疗，以及与康复治疗及目标导向的强化训练。

作者贡献声明：农绍汉负责文章的撰写与修改；余卫红、李翠红参与文章的构思与设计，负责参考文献的整理；周晓光负责审校论文。

利益冲突声明：所有作者声明无利益冲突。