沙利度胺联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病患者有效性与安全性的Meta分析Δ

李晓靖，胡琦，陆嘉惠，刘敏，邓剑青，江雯雯，鲍计章 （上海中医药大学附属市中医医院血液病科，上海 200040）

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一类具有高度异质性的血液系统恶性克隆性疾病，以血细胞生成异常、髓外多种器官组织发生浸润等为关键临床特点[1]。AML多发于老年人，2019年该病发生的中位年龄约为69岁，其中年龄≥75岁的患者占比近1/3[2]。目前，阿克拉霉素、粒细胞集落刺激因子与阿糖胞苷（aclacinomycin/granulocyte colony-stimulating factor/cytarabine，CAG）方案为老年人AML的主要化疗方案[3]。接受该方案治疗的患者可以取得一定的疗效，然而由于老年AML患者免疫功能较差，细胞遗传学、基因学变化的风险性高，且并发症较多、身体素质差、耐受性差、不良反应较多[4]。沙利度胺作为免疫调节剂用于AML患者的疗效显著，其可通过降低内皮细胞、成纤维细胞生长因子以及调节多种免疫细胞、相关细胞因子来发挥协同刺激作用[5―6]。研究发现，沙利度胺联合CAG方案治疗老年人AML可显著改善患者临床症状，并且不良反应少，安全性较高[7―8]。但相关研究数量较少，临床证据比较分散。因此，本研究通过Meta分析的方法，系统评价了沙利度胺联合CAG方案治疗老年AML患者疗效与安全性，为临床治疗提供循证医学依据及用药指导。

1 资料与方法

1.1 文献来源与检索策略

计算机检索中国知网、万方数据、维普网、Sino Med、PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science。中文检索词包括“沙利度胺”“CAG”“阿糖胞苷”“阿克拉霉素”“粒细胞集落刺激因子”“急性髓系白血病”；英文检索词包括“thalidomide”“CAG”“acute mye- loid leukemia”“AML”。利用主题词与自由词相结合的方式检索，检索时限自各数据库建库至2023年8月27日。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

（1）研究对象：纳入患者均符合WHO（2016）髓系肿瘤和急性白血病分类修订中关于AML的诊断标准[9]，年龄≥60岁；（2）文献类型：临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），语种为英文和中文；（3）干预措施：试验组患者采用沙利度胺联合CAG方案治疗，对照组患者采用CAG方案治疗；（4）结局指标：疗效指标包括总有效率、完全缓解率、血小板计数、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）水平、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）水平，安全性指标包括不良反应发生率。

1.2.2 排除标准

本研究的排除标准包括：（1）综述类文献；（2）内容重复的文献；（3）临床个案报道；（4）研究数据不完整或不可获取原文的文献。

1.3 资料提取与质量评价

由2名评审人员独立进行文献筛选、质量评价和数据提取的工作，若产生分歧，可与第3名研究者讨论解决。提取资料主要包括研究者姓名、发表时间、患者性别与年龄、样本量、干预措施、疗程、结局指标。

根据Cochrane协作网系统评价员手册5.1.0的风险偏倚评估量表对纳入的文献进行方法学质量评价[10]。评价内容主要为：（1）随机分组方法；（2）分组隐藏；（3）研究对象及研究者盲法；（4）结果测量盲法；（5）结果数据的完整性；（6）选择性报告；（7）其他偏倚来源。

1.4 统计学方法

应用RevMan 5.3软件进行Meta分析。其中计数资料以比值比（odds ratio，OR）或危险比（risk ratio，RR）表示，计量资料以±s表示，各效应量均以95%可信区间（confidence interval，CI）表示。研究结果通过χ2检验，若各研究间无统计学异质性（P＞0.1，I2≤50%），则以固定效应模型分析，若存在统计学异质性，则以随机效应模型分析。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 纳入文献检索结果

依据上述检索策略，共检索得到相关文献71篇，根据纳入和排除标准并通过逐级剔除，最终纳入7项RCT[11―17]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究基本特征

本次所纳入的RCT共有7个[11―17]，总计患者601例，其中试验组307例、对照组294例。纳入研究的试验组、对照组均有具体的治疗措施、疗程等信息。纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 纳入文献质量评价

本研究中有2篇未采用随机分组方法[11，15]，判定为高风险；5篇采用随机分组，其中2篇提及应用随机数字表法[14，17]，判定为低风险，其余为风险情况不确定[12―13，16]。所有研究均未说明分配方案隐藏以及盲法使用情况，判定为风险情况不确定。所有研究结果资料均具有完整性，选择性报告均未见偏倚情况，判定为低风险。并且均未见其他偏倚情况，判定为低风险。纳入文献质量评价结果见图2、图3。

图2 偏倚风险评价图

图3 偏倚风险评价总图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率

总有效率共纳入6项研究[11―15，17]，异质性检验显示，χ2＝4.15，P＝0.53，I2＝0，各研究间存在同质性，故应用固定效应模型。Meta分析结果显示，Z＝4.75，P＜0.000 01，OR＝2.80，95%CI（1.83，4.28），表明试验组患者的总有效率显著高于对照组，见图4。

图4 总有效率的Meta分析森林图

2.4.2 完全缓解率

完全缓解率共纳入7项研究[11―17]，异质性检验显示，χ2＝7.36，P＝0.29，I2＝18%，各研究间存在同质性，故应用固定效应模型。Meta分析结果显示，Z＝2.82，P＝0.005，OR＝1.61，95%CI（1.16，2.25），表明试验组患者的完全缓解率显著高于对照组，见图5。

图5 完全缓解率的Meta分析森林图

2.4.3 实验室检测指标

（1）血小板计数。血小板计数共纳入2项研究[11，13]，异质性检验显示，χ2＝352.68，P＜0.000 01，I2＝100%，各研究间存在异质性，故应用随机效应模型。Meta分析结果显示，Z＝2.70，P＝0.007，MD＝64.02，95%CI（17.53，110.51），表明试验组患者的血小板计数显著高于对照组，见图6。

图6 血小板计数的Meta分析森林图

（2）VEGF水平。VEGF水平共纳入2项研究[11，15]，异质性检验显示，χ2＝0.65，P＝0.42，I2＝0，各研究间存在同质性，故应用固定效应模型。Meta分析结果显示，Z＝13.63，P＜0.000 01，MD＝－65.17，95%CI（－74.54，－55.80），表明试验组患者的VEGF水平显著低于对照组，见图7。

图7 VEGF水平的Meta分析森林图

（3）VEGFR水平。VEGFR水平共纳入2项研究[11，15]，异质性检验显示，χ2＝3.79，P＝0.05，I2＝74%，各研究间存在异质性，故应用随机效应模型。Meta分析结果显示，Z＝12.03，P＜0.000 01，MD＝－499.01，95%CI（－580.31，－417.71），表明试验组患者的VEGFR水平显著低于对照组，见图8。

图8 VEGFR水平的Meta分析森林图

（4）BFGF水平。BFGF水平共纳入2项研究[11，15]，异质性检验显示，χ2＝0.01，P＝0.93，I2＝0，各研究间存在同质性，故应用固定效应模型。Meta分析结果显示，Z＝4.17，P＜0.000 1，MD＝－0.23，95%CI（－0.35，－0.12），表明试验组患者的BFGF水平显著低于对照组，见图9。

图9 BFGF水平的Meta分析森林图

2.4.4 不良反应发生率

不良反应发生率共纳入4项研究[12―13，15，17]，异质性检验显示，χ2＝15.81，P＝0.001，I2＝81%，各研究间存在异质性，故应用随机效应模型。Meta分析结果显示，Z＝0.99，P＝0.32，OR＝0.52，95%CI（0.14，1.89），表明试验组与对照组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义，见图10。

图10 不良反应发生率的Meta分析森林图

两组患者出现的不良反应主要为恶心呕吐、便秘或腹泻、嗜睡及骨髓抑制等，故对此分别进行分析。异质性检验提示恶心呕吐发生率（χ2＝9.99，P＝0.08，I2＝50%）研究存在异质性，需使用随机效应模型；便秘或腹泻发生率（χ2＝0.73，P＝0.39，I2＝0）、嗜睡发生率（χ2＝1.34，P＝0.25，I2＝25%）及骨髓抑制发生率（χ2＝0.08，P＝0.78，I2＝0）研究均存在同质性，使用固定效应模型。经过Meta分析表明，试验组与对照组患者的恶心呕吐发生率[Z＝1.06，P＝0.29，OR＝0.66，95%CI（0.30，1.43）]、便秘或腹泻发生率[Z＝0.92，P＝0.36，OR＝0.65，95%CI（0.26，1.63）]、嗜睡发生率[Z＝1.38，P＝0.17，OR＝0.57，95%CI（0.26，1.27）]及骨髓抑制发生率[Z＝0.88，P＝0.38，OR＝0.68，95%CI（0.28，1.62）]比较，差异均无统计学意义，见图11～图14。

图11 恶心呕吐发生率的Meta分析森林图

图12 便秘或腹泻发生率的Meta分析森林图

图13 嗜睡发生率的Meta分析森林图

3 讨论

AML是造血干细胞异常增殖的恶性肿瘤，近年来老年人AML的发病率呈现逐年增多的态势，老年患者体质差，并发症较多且病死率较高。据统计，2022年该病的5年总生存率约为21%，仅略高于肺癌、肝癌等高致命性的实体恶性肿瘤（19%）[18]。AML的发病机制极为复杂，突变基因与畸变染色体致使患者体内细胞异常增殖、分化以及凋亡为根本病机。研究发现，有30%～35%的AML患者FLT3基因发生突变，突变基因异常激活诱发肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）及磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）通路，进而致使细胞异常增殖与分化[19]。CAG方案是老年AML患者常用的化疗方案之一，其通过作用于肿瘤细胞的转录程序、抑制mRNA生成而发挥抗肿瘤作用[20]。但对于部分老年AML患者，CAG方案的缓解率较低，因此需要更有效的治疗措施。

沙利度胺具有抗血管生成、抑炎、抗肿瘤等特性，多用于血液系统病变、自身免疫性疾病等治疗，能够通过阻断白血病细胞周期，抑制细胞增殖、生长来发挥抗肿瘤的作用，亦可通过调节T淋巴细胞、相关细胞因子来发挥抗AML的作用[21]。此外，沙利度胺为血管生成抑制药，可通过阻止血管生成致使肿瘤细胞丧失养分，抑制肿瘤生长而抗AML[22]。研究表明，联合沙利度胺方案治疗AML患者能够取得显著的疗效，且安全性较高[23]。

本研究结果发现，老年AML患者经过沙利度胺联合CAG方案治疗后总有效率、完全缓解率，包括血小板计数、VEGF水平、VEGFR水平、BFGF水平在内的多种实验室指标的改善情况均显著优于单用CAG方案患者，并且未增加不良反应发生率，其主要不良反应如恶心呕吐、便秘或腹泻、嗜睡及骨髓抑制等也未见明显增多。VEGF能够促进血管内皮生长及血管生成，为肿瘤细胞提供养分支持，诱导肿瘤细胞生长增殖，参与AML发展[24]。BFGF通过其自身的促分裂与趋化机能促进新生血管形成，进而加快肿瘤细胞的生长、增殖，与AML的发生、进展密切相关[25]。因此沙利度胺联合CAG方案治疗老年AML患者能够显著增加疗效并且安全性较高。

本项研究存在一定的局限性：（1）有2篇文献未采用随机分组方法，而采用随机分组的5篇中有3篇未提及随机分组生成的方法，同时所有文献均未说明分配方案隐藏以及盲法使用情况，对研究结果的可靠性具有一定的影响；（2）经分析，血小板计数、VEGFR水平、不良反应发生率以及恶心呕吐发生率的异质性较高，可能与研究的用药方案剂量、频次、疗程等存在差异有关，可能会影响研究结果的准确性；（3）本研究仅检索了中英文文献，可能会有局限性；（4）由于本研究的对象为老年AML患者，符合条件的文献相对较少，研究规模受限；（5）纳入文献数量有限，未进行发表偏倚分析。故本研究所得结论仍需更多高质量、科学严谨的临床研究进一步证实。