流感相关性曲霉菌病患者发病及预后影响因素病例对照研究*

蔡英丽，李仲展，陆广生，李展鹏，张 聪，陈晓安

肇庆市第一人民医院急诊科、重症医学科，广东 肇庆 526000

流感相关性曲霉菌病（IAA）是发生在流感患者中的侵袭性曲霉菌病。有研究［1-2］显示，ICU 重症流感患者曲霉菌相关感染高达23%～29%，IAA 受感染患者的死亡率约为50%。大多数与流感相关的IAA 患者没有典型的危险因素或影像学表现（如空洞病变、光晕或新月体征）［3］，如何在这些大数据中找差异且及时判断患者出现IAA 似乎更为迫切。目前，流感相关性曲IAA 的病例数据较少，有必要进一步研究提高对IAA 的认识及IAA 的预防和治疗水平，及时做出诊断和适当抗真菌治疗，以降低IAA 患者及流感患者的病死率。本研究为回顾性单中心研究，比较IAA 与非IAA 患者的特点，以探讨IAA 发病及预后的影响因素，以确定流感感染环境中侵袭性IAA 的特定危险因素，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为回顾性单中心研究，选取2014 年1 月1 日—2019 年12 月31 日肇庆市第一人民医院住院收治的383 例流感患者作为研究对象，根据其是否患IAA 分为病例组（26例）和对照组（357例）。其中，男218例，占56.92%，女165 例，占43.08%，平均年龄（57.38±17.01）岁；糖尿病32 例，占8.36%，慢性呼吸道疾病48 例，占12.53%，心血管疾病71 例，占18.59%，有吸烟史75 例，占19.58%，并发症74 例，占19.32%，发生休克18 例，占4.70%。本研究符合医学伦理学标准，并得到样本医院医学伦理委员会批准。（1）纳入标准：年龄≥18 岁，流感病毒核酸检测（RT-PCR）为阳性流感患者，确诊流感后发生曲霉菌病，且在肇庆市第一人民医院住院治疗。（2）排除标准：①侵袭性曲霉菌感染先于流感感染，②年龄＜18岁，③怀孕，④入选其他临床试验，移植手术后需要免疫抑制治疗，⑤因基础疾病预后恶劣且短期内成为患者主要死因（如恶性肿瘤晚期、心肺复苏术后、颅脑外伤及脑卒中致中枢性呼吸循环衰竭等）。

1.2 研究方法

1.2.1 实验设计 采用回顾性单中心研究。

1.2.2 实验分组 将入选研究对象分为病例组和对照组，比较两组患者的一般情况、发病和预后特征。

1.2.3 临床资料的收集 使用标准化数据集对医疗图表进行审查。由经过严格培训的研究员对病例组和对照组患者的一般情况、既往史及各种因素暴露情况进行回顾性分析。（1）一般情况：性别、年龄、体重、职业、民族、出生地、工作单位、经济情况。（2）既往史：慢性呼吸道疾病、心血管疾病、结缔组织疾病、免疫抑制状态（肿瘤、血液病、艾滋病、低丙种球蛋白血脂、免疫抑制治疗）、吸烟史。（3）临床特征：生命体征[心率（HR）、呼吸（R）、平均动脉压（MAP）、体温（T）]、有无合并症和并发症、多器官功能障碍综合征（MODS）发生发展情况、流感病毒监测转阴情况、机械通气情况、抗生素（抗菌药）使用情况。（4）临床指标：血常规、血气分析、肝肾功能、炎症指标［白细胞（WBC）、降钙素原（PCT）］、氧合指数、急性生理与慢性健康评分Ⅱ（APACHEⅡ）、影像学检查等指标。（5）生物学和微生物学数据。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用logtistic回归分析进行多因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IAA患者发病影响因素单因素分析

病例组患者年龄大于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），病例组患者慢性呼吸道疾病、心血管疾病患病率高于对照组患者，病例组患者有吸烟史的患者高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），病例组患者呼吸衰竭、休克、MODS、并发症发生率高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），病例组患者病毒转阴率、治愈率低于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），病例组患者APACHEⅡ评分高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者性别、有无糖尿病、免疫抑制状态、心功能不全比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 IAA患者发病影响因素单因素分析结果

2.2 IAA患者发病影响因素多因素logistic回归分析

将年龄、慢性呼吸道疾病、心血管疾病、吸烟史作为自变量，是否生发生IAA 作为因变量进行多因素logistic 回归分析，吸烟史是IAA 发生的独立影响因素，有吸烟的患者比没吸烟的患者容易得IAA，见表2。

表2 IAA患者发病影响因素多因素logistic回归分析结果

2.3 IAA患者预后相关影响因素单因素分析

将病例组的26 例患者分成死亡组和生存组，死亡组9例，生存组17 例，病死率34.6%。死亡组患者吸烟史、并发症、呼吸衰竭、APACHEⅡ评分、HR、R、PCT 高于生存组患者，淋巴细胞、氧合指数低于生存组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），其他因素比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 IAA患者预后相关影响因素单因素分析结果

3 讨论

IAA 是发生在流感感染患者中的侵袭性曲霉菌病。尽管进行了快速的抗真菌治疗，早期危重型流感患者感染侵袭性肺曲霉菌病的ICU 死亡率仍然很高（53%）［4］。目前，关于IAA 的病例数据仍有限，认识不足，临床未能给予足够重视。因而有必要对IAA进一步研究。

有研究［2］显示，曲霉菌感染是严重流感感染的潜在并发症，可以发生在免疫力强的宿主中。初始诊断流感后进展型肺部感染应怀疑包括曲霉菌在内引起的二重感染。流感可能是这种侵袭性真菌感染的一个新的宿主风险因素。本研究中26 例患者发生IAA，IAA 的发病似乎并不与免疫抑制有关。Mitsuru 等［5］研究提示，超过三分之一的侵袭性曲霉病患者没有免疫抑制的状态。本研究结果显示，病例组患者年龄大于对照组，病例组患者慢性呼吸道疾病、心血管疾病患病率，呼吸衰竭、休克、休克并发症发生率高于对照组，住院期间病例组患者流感病毒转阴率低于对照组，可见年龄大、患有慢性呼吸道和心血管基础疾病的患者可能更易患IAA，IAA 患者并发呼吸衰竭、休克、MODS 的可能性更高。然而严重流感感染的部分患者发生曲霉菌病的原因尚不清楚。本研究中IAA 发病影响因素多因素logistic 回归分析结果可见，吸烟史是IAA 发生的独立影响因素，有吸烟史的患者比非吸烟史的患者更容易发生IAA。有研究［6］显示，侵入性肺曲霉病与吸烟史有关，吸烟者中真菌感染的风险增加［7-8］。吸烟主要通过改变黏液纤毛清除率、破坏呼吸道上皮、抑制肺泡巨噬细胞的吞噬和促炎活动，影响呼吸道免疫系统［9］。患者吸烟已致呼吸道长期损伤，现流感病毒感染进一步破坏呼吸道正常结构，导致防御屏障功能受损，纤毛运动减弱，病原体清除能力下降［2］，且受吸烟及流感感染双重危害影响，致使呼吸道免疫功能进一步受损。各种因素不良作用致使广泛存在空气中的曲霉菌易侵入呼吸道，增加曲霉菌感染的风险。甲型流感感染损害肺宿主对继发曲霉菌攻击的防御，病毒持续阳性，持续的病毒作用进一步损伤呼吸道，引起疾病进展及迁延，早期抑制病毒复制并减轻病毒和炎症引起的肺损伤，可以为控制侵袭性肺曲霉菌病的发生与发展创造有利条件。

有研究［1］显示，67.0%的严重流感患者的死亡率与曲霉菌病有关。本研究结果显示，IAA 病死率为34.6%，死亡组患者有吸烟史，出现呼吸衰竭、并发症发生率、HR、PCT、APACHEⅡ评分高于生存组，淋巴细胞计数及氧合指数低于生存组。尽管淋巴细胞减少被认为是肺部重叠感染的独立危险因素，也是与流感患者IPA 相关的危险因素［2］。但在本研究中未能发现淋巴细胞减少是IAA 患者死亡的独立危险因素。而APACHEⅡ评分是判断病情严重程度的良好指标，评分内容涵盖年龄、慢性疾病史、生命体征、血常规、器官功能、氧合等内容，分数越高，提示病情越危重，预后越差，病死率也越高。Dabas等［10］研究显示，APACHEⅡ评分系统可以用于侵袭性曲霉病的死亡率预测中，而且是死亡率的良好预测因子。本研究中死亡组患者APACHEⅡ评分明显高于生存组，可见导致预后不良的因素包含生命体征不稳定、出现并发症、氧合指数低等。以APACHEⅡ评分作为早期死亡预警指标，密切监测，早期维持生命体征稳定、改善氧合、纠正器官功能损害、避免出现并发症，可改善IAA的预后。

综上所述，吸烟史是IAA 发病的独立危险因素，吸烟的流感患者比非吸烟的患者易患IAA。生命体征不稳定、发生并发症、病情危重的IAA患者死亡风险可能更高。