肉毒毒素治疗儿童慢性偏头痛1 例报道及文献分析

程 敏 丛 璐 彭 莉 董伟伟 刘尊敬 马 莹 郭淮莲,2△

（1 北京大学人民医院神经内科，北京 100044；2 北京大学教育部/国家卫健委神经科学重点实验室，北京 100191）

偏头痛是一种常见病，被列为世界十大致残疾病之一。慢性偏头痛(chronic migraine, CM)是偏头痛的一种亚型，其临床特点为每月至少有15 个头痛日，至少持续3 个月，因头痛频繁发作严重影响病人生活质量。A 型肉毒毒素(onabotulinum toxin A,BoNT-A)注射是治疗成人CM 的方法之一[1]，而对于儿童CM，目前美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的预防性治疗药物仅有托吡酯，而托吡酯可能导致记忆力减退等不良反应[2]。对于不能耐受口服药物的儿童CM 病人，目前治疗手段有限。虽然BoNT-A 在成人CM 治疗中已获指南推荐，但在儿童CM 治疗中报道尚少[2～4]。本文报道1 例儿童CM 病人应用BoNT-A 治疗情况，为BoNT-A 用于儿童CM 治疗提供了新的临床病例。现报告如下。

1.一般资料

病例：男童，10 岁，小学学生，4 年前开始出现发作性头痛，双侧颞部及前额为主，胀痛，程度剧烈，视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)评分5～9，每次持续数小时，严重时伴有恶心呕吐，活动后头痛加重，无视觉改变及畏光、畏声，服用布洛芬大多在1 小时内缓解。1 年前发作逐渐频繁，从每月1～3 次增加为每日发作，每周需要服用2～3次布洛芬对症治疗，头痛性质及程度基本同前。个人史无特殊，无头痛家族史。神经系统查体未见阳性定位体征。患儿曾到多家医院多次就诊，已完善头颅MRI、头颅MRA、头颅MRV、脑电图、右心声学造影、鼻窦CT 及生化等检查，头颅MRI 显示右侧小脑半球旁蛛网膜下腔增宽，右心声学造影可见发泡试验阳性（固有型，小量），其余均未见异常。广泛性焦虑量表(generalized anxiety disorder scale-7,GAD-7)评分0 分，病人健康问卷抑郁量表(patient health questionnaire-9, PHQ-9)评分0 分。偏头痛残疾程度评估问卷(the migraine disability assessment questionnaire, MIDAS)评分IV 级，头痛影响测定(headache impact text, HIT-6)评分78 分。

诊疗经过：结合患儿临床症状及辅助检查，考虑无先兆偏头痛、CM 诊断明确。近1 年每日发作，曾先后加用丙戊酸钠（100 mg，每日2 次）、氟桂利嗪（5 mg，每日1 次）等预防性治疗，头痛发作较前减少，但因患儿出现情绪低落、食欲增加、体重增加及嗜睡等症状而停用，停药后头痛仍每日发作，多次因头痛无法上学。家长因担心托吡酯影响记忆力，未服用该药物。结合患儿情况，并参考相关文献报道[2～4]，经知情同意后给予患儿BoNT-A（保妥适，100 单位/瓶）于双侧额部、顶部、颞部、枕部、颈部及斜方肌肌群34 个注射位点注药治疗，每个位点2.5 单位，共注入BoNT-A 85 单位。注射后患儿出现短暂的颈部疼痛，1 小时后缓解。BoNT-A治疗前后患儿头痛发作情况见表1。治疗后患儿头痛发作频率、每次头痛持续时间、头痛严重程度、每周服用镇痛药次数等均较治疗前有所下降，已能正常上学，随访5 周无不良反应。

表1 A 型肉毒毒素治疗前后患儿头痛发作情况

2.讨论

CM 是偏头痛的一种亚型，临床特点为每月至少有15 个头痛日，至少持续3 个月，药物过度使用头痛不再排除在外。CM 给病人和社会带来巨大的疾病负担，儿童、青少年也是常见发病人群[5,6]。CM 多由发作性偏头痛转变而来，在普通人群中的患病率约为2%，其风险因素包括女性、伴发焦虑抑郁、偏头痛发作频繁、过度用药及预防性治疗不足等，更多合并抑郁及焦虑共病[6]。CM 的病理生理学机制尚未完全清楚，最近研究发现[6～8]，CM 病人某些脑区的结构和功能发生了改变，可能与以下几点机制有关：①疼痛调节网络系统失调，包括皮质过度兴奋及中脑导水管周围灰质功能紊乱；②三叉神经系统敏化，包括周围敏化及中枢敏化；③生化分析还证实了几种与CM 有关的分子，多个研究发现降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)水平的变化、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、垂体腺苷酸环化酶激活多肽(pituitary adenylate cyclase-activating peptide, PACAP)受体上调等参与了偏头痛慢性化的机制，这些分子可作为生物标志物和潜在的治疗靶点。目前针对成人CM，FDA 批准的预防性治疗有BoNT-A、托吡酯及神经调控治疗[9,10]。

CM 在12 岁以下学龄期儿童少见，在12～17岁青少年中发病率为0.8%，如果不排除药物过度使用头痛，发病率则高达1.8%[11]。儿童偏头痛预防性药物可降低偏头痛的发生频率和强度，从而降低偏头痛从发作性转变为慢性的可能；此外，预防性药物可提高偏头痛发作时对症药物的疗效，进而减少药物过度使用。儿童偏头痛常见的一线预防性药物包括抗抑郁药、抗惊厥药和抗高血压药[2]。Topcu等[12]对53 名CM 儿童进行了不同预防性疗法，发现托吡酯、氟桂利嗪和普萘洛尔能显著降低儿童偏头痛残疾评分量表(PedMIDAS)评分。一项儿童和青少年偏头痛预防研究[13]显示托吡酯、阿米替林及普萘洛尔在减少头痛频率及致残率方面无显著差异，研究提示药物治疗可能带来运动能力下降、血压下降及情绪改变等不良反应。目前针对儿童CM，托吡酯是唯一获得FDA 批准用于预防12～17岁青少年偏头痛发作的药物[14]。托吡酯是一种抗惊厥药物，在一项随机双盲临床试验中证实对青少年CM 预防治疗有效，并获得FDA 批准用于儿童CM的治疗。临床应用中，发现该药可能会产生记忆力减退等不良反应，对青少年患儿的学习和生活是一个很大的阻碍。对于成人CM 可选择BoNT-A 及CGRP 拮抗剂等治疗，但由于上述治疗方法在儿童中使用数据较少，尚未获得指南推荐。

近年来，已有一些研究提示BoNT-A 在儿科人群中的安全性和有效性[2,4,13,15,16]。其中一项研究纳入32 名CM 接受BoNT-A 治疗的13～17 岁青少年儿童，结果提示注射BoNT-A 后头痛频率和严重程度均有所下降，每月头痛天数减少近7 天[2]。在一项回顾性病例研究中，Ahmed 等[17]评估了BoNT-A治疗儿童CM 的耐受性和疗效，该研究纳入10 名11～17 岁的儿童，接受了100 单位BoNT-A 治疗，发现2 名患儿头痛发作频率降低，4 名患儿头痛程度下降，生活质量全面改善。Kabbouche 等[18]回顾分析了45 名CM 患儿在BoNT-A 治疗前后的变化，发现患儿每月头痛频率降低，PedMIDAS 评分有所改善。一项针对CM 患儿（13～17 岁）的小型病例系列研究显示，BoNT-A 治疗后10 例患儿中有7 例显示有效，每月头痛天数从19.2 天减少到10.1 天[19]。综上所述，BoNT-A 治疗儿童CM 很可能有效，有望成为儿童CM 的预防性治疗手段之一，但仍需更多大型临床研究数据证实。

对于BoNT-A 在儿童治疗中的安全性也有相关文献报道。文献报道[4]BoNT-A 在青少年及学龄期儿童的推荐剂量多为74～100 单位，青少年中使用剂量可达155 单位。BoNT-A 的常见不良反应是注射部位发红或短暂疼痛，眼睑下垂、感染及严重过敏反应等发生极少[5,19]。还有报道注射BoNT-A 后出现短暂的颈部疼痛及呼吸道感染症状，但是与用药不一定相关[20]。Karian 等[2]发现32 名青少年CM 患儿在BoNT-A 治疗后出现了注射后颈部僵硬、流感样症状、疲劳和疼痛加剧等不良事件 。儿童CM 应用BoNT-A治疗出现的不良反应大多为轻度及短暂的[4,14]。

肉毒毒素有强效的神经阻滞作用，根据抗原不同分为8 种血清型，临床常用的BoNT-A 毒力最强，其轻链结构可阻断突触体相关蛋白，从而抑制乙酰胆碱的胞外分泌，靶向神经肌肉接头[21,22]，阻断疼痛神经传递，包括抑制偏头痛相关神经肽（CGRP 等）和谷氨酸的释放[23]。肉毒毒素在CM 中通过多种机制起作用，存在可逆性和特异性的作用特点[20,21,23]。首先，BoNT-A 通过干扰囊泡释放抑制神经肽的释放，还能破坏质膜上痛觉受体的表达；颅周注射BoNT-A可防止炎症细胞浸润并抑制硬脑膜中 CGRP 水平的升高，疼痛相关受体的转运和表达也有相应的改变，同时注射BoNT-A 可以影响免疫细胞的活化，调节细胞因子分泌的神经免疫平衡；在动物模型中，发现BoNT-A 可减轻痛觉过敏，但不会改变疼痛阈值，特异地抑制慢性疼痛。

本病例临床诊断明确，治疗上存在一定难度。患儿发病年龄非偏头痛常见年龄，由发作性偏头痛逐渐转变为CM。目前针对儿童偏头痛的治疗手段较少，尤其在偏头痛慢性化后治疗方法更加有限，BoNT-A 在成人CM 中已经得到指南推荐，但在儿童CM 中应用较少，暂不能在临床中常规应用。既往小规模的数据提示该治疗有效。本病例提示肉毒毒素注射治疗儿童CM 可明显减轻头痛症状，为儿童CM 应用BoNT-A 注射治疗提供了新的临床病例。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。