孕早期血清25-羟维生素D3水平与胰岛素抵抗及妊娠糖尿病的相关性

杜小婉,吕英华,杨俊朋,史晓阳

(1.郑州大学第一附属医院 国际医学部,河南 郑州 450000;2.河南省人民医院 内分泌科,河南 郑州 450000)

妊娠糖尿病(gestaional diabetes mellitus,GDM)是妊娠期间所特有的,在妊娠后首次发生糖耐量异常的一种代谢性内分泌系统疾病,也是妊娠期常见的合并症之一。近些年,随着人们生活水平的提高,饮食结构的改善,妊娠糖尿病发病率呈逐渐增加的趋势,可达15%以上[1]。妊娠糖尿病可引发孕产妇感染、羊水过多、糖尿病酮症酸中毒、胎膜早破、巨大儿、胎儿宫内窘迫、新生儿低血糖等多种妊娠期不良事件和母儿并发症,严重威胁母子安全[2-3]。维生素D是人体必需的脂溶性维生素,其在调节钙磷代谢中发挥不可替代的作用,若维生素D长期缺乏可引起佝偻病和软骨病等。国外研究发现,维生素D在维持机体正常的血糖代谢中发挥重要作用,可提高胰岛素的敏感性,改善胰岛素抵抗[4-5]。近年来研究发现,糖尿病等多种代谢性疾病患者存在不同程度的维生素D缺乏[6]。目前,临床是在妊娠24～28周通过75 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)确诊妊娠糖尿病,是否可以在孕早期通过检测某种指标预测妊娠糖尿病的发生风险呢?血清25-羟维生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25-(OH)D3]水平是临床衡量人体内维生素D水平的常用指标,欲探讨孕早期血清25-(OH)D3水平与IR和妊娠糖尿病的关系,以期指导临床工作,及早采取有效的干预措施降低妊娠糖尿病的发生及危害。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2022年1—12月在河南省人民医院体检的560例早孕女性临床病历资料,年龄23～38岁,平均(32.86±3.94)岁;孕周5+5～11+6周,平均(8.82±2.10)周;体重指数(body mass index,BMI)23.2～26.4 kg·m-2,平均(24.46±0.94)kg·m-2。纳入标准:单胎早孕;孕周5～12周;孕前身体健康;在孕5～12+6周进行维生素D检测,并在孕24～28+6周进行OGTT检测,且检测数据完整保留。排除标准:孕前2个月内曾服用可能影响维生素D水平或代谢的药物如维生素D或钙剂等;合并甲状腺疾病或多囊卵巢综合征等其他可影响糖代谢的疾病;合并有肝、肾等器官功能不全;心脏病。本研究已获医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 分组及GDM诊断标准

根据孕24～28+6周的OGTT检测结果将患者分为GDM组和对照组。GDM诊断标准[7]:孕24～28+6周时经OGTT检测,(1)空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)≥5.1 mmol·L-1;(2)OGTT 1 h血糖≥10.0 mmol·L-1;(3)OGTT 2 h≥8.5 mmol·L-1,上述3条满足任1条或1条以上。

1.3 方法

从医院病历系统调取并统计入组受试者一般资料及实验室检测指标,一般资料如年龄、孕前BMI、孕次、产次,实验室检测指标包括孕前FBG、孕前糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c)、孕前高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、孕前低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平及孕早期25-(OH)D3水平和稳态模型的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance index,HOMA-IR)。

孕早期25-(OH)D3水平和HOMA-IR检测方法:所有受试者在孕5～12+6周留取空腹血样标本,血样经离心处理后分离血清,采用酶联免疫吸附法检测血清25-(OH)D3水平,血样处理后采用全自动生化分析仪测定血浆FBG及空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)水平,计算HOMA-IR,HOMA-IR为FBG与FINS的乘积除以22.5。

维生素D营养状态。维生素D缺乏:血清25-(OH)D3水平<50 nmol·L-1。维生素D不足:血清25-(OH)D3水平50～75 nmol·L-1。维生素D充足:血清25-(OH)D3水平>75 nmol·L-1。维生素D中毒:血清25-(OH)D3水平>375 nmol·L-1。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 孕早期维生素D营养状态与GDM发生率

根据孕24～28+6周的OGTT检测结果,560例孕妇中确诊GDM 44例,GDM发生率为7.86%。其中孕早期维生素D缺乏者,GDM发生率达到81.82%,孕早期不同维生素D营养状态的孕妇GDM发生率比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 孕早期维生素D营养状态与GDM发生率(n,%)

2.2 GDM组和对照组孕妇一般资料、血糖、血脂及孕早期血清25-(OH)D3水平和HOMA-IR比较

两组孕妇年龄、孕前BMI、孕次、产次及孕前FBG、HbA1c、HDL-C、LDL-C水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性;GDM组孕妇孕早期血清25-(OH)D3水平低于对照组,HOMA-IR高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 GDM组和对照组孕妇一般资料、血糖、血脂及孕早期血清25-(OH)D3水平和HOMA-IR比较

2.3 孕早期血清25-(OH)D3水平与HOMA-IR的相关性

Pearson相关性分析结果显示,孕早期血清25-(OH)D3水平与HOMA-IR呈负相关(r=-0.674,P<0.05)。

2.4 孕早期血清25-(OH)D3水平和HOMA-IR与GDM的关系

以孕早期血清25-(OH)D3水平和HOMA-IR为自变量[孕早期血清25-(OH)D3水平正常=1,孕早期血清25-(OH)D3水平低下=2;HOMA-IR正常=1,HOMA-IR升高=2],以是否发生GDM为因变量,进行多因素logistic回归分析,结果显示,孕早期血清25-(OH)D3水平低下和HOMA-IR升高是GDM发生的独立危险因素(P<0.05),见表3。

表3 孕早期血清25-(OH)D3水平和HOMA-IR与GDM发生与否的logistic回归分析

3 讨论

GDM是孕期较为普遍的妊娠期并发症,近些年,发病率有逐渐增加的趋势。GDM可引起巨大儿、早产、胎儿畸形等多种不良妊娠结局,对母体和胎儿均有严重危害[8],因此早期诊断和预防妊娠糖尿病的发生对改善母婴结局有重要的临床意义。胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍是GDM发生的重要因素,女性妊娠期间,胎盘合成并分泌大量雌激素、孕酮、皮质醇等胰岛素拮抗激素,妊娠晚期母体产生的肿瘤坏死因子-α、瘦素等均参与胰岛素抵抗的发生[9-10]。

维生素D是人体必需的脂溶性维生素,近些年,随着维生素D结合蛋白和维生素D受体被发现,对维生素D的功能研究也逐渐深入,除了众所周知的调节钙磷代谢及促进骨骼发育外,其在糖尿病肾病[11]、心血管系统疾病[12]的发生、发展方面的研究也逐渐深入。有研究指出,维生素D在糖代谢中发挥着改善胰岛抵抗、增加胰岛素分泌的功能,维生素D缺乏与胰岛素分泌受损和葡萄糖不耐受有密切关系,其可能机制如下:(1)25-二羟维生素D与胰岛β细胞上的维生素D受体结合后调节细胞内外的钙水平,促进胰岛β细胞内维生素D受体的表达,进而促进胰岛β细胞分泌胰岛素,分泌的胰岛素通过调节细胞内钙离子水平进而影响葡萄糖转运而改变胰岛素抵抗现象;(2)维生素D通过抑制甲状旁腺激素分泌和调节细胞外钙离子水平增加胰岛素介导的细胞内生理过程,进而增加组织对胰岛素的敏感性;(3)维生素D缺乏状态常提示着缺少户外活动,而缺少户外活动是胰岛素抵抗与GDM的危险因素[13-14]。若母体在孕早期维生素D缺乏,可导致葡萄糖介导的胰岛素分泌障碍,进而导致GDM的发生[15]。本研究以孕24～28+6周的OGTT检测结果为诊断GDM的“金标准”,结果发现,在纳入的560例孕妇中GDM发生率为7.86%,其中孕早期维生素D缺乏者,GDM发生率达到81.82%,也提示孕早期维生素D缺乏可增加GDM发生风险。本研究中与对照组比较,GDM组孕妇血清25-(OH)D3水平降低,HOMA-IR升高,差异均有统计学意义,也说明GDM患者孕早期血清25-(OH)D3水平低于正常孕妇,胰岛素抵抗也更为明显,这与张一涵等[16]研究结果一致。韩晓文等[17]研究发现,维生素D通过诱导胰岛β细胞合成并分泌钙结合蛋白途径来提高胰岛β细胞内钙离子水平,进而促进胰岛β细胞分泌胰岛素;此外,其研究还发现,维生素D可直接作用于胰岛β细胞促进胰岛素合成和分泌,进而降低糖尿病发生风险或抑制糖尿病病情恶化。本研究发现孕早期血清25-(OH)D3水平与HOMA-IR呈负相关,与叶瑛瑛等[18]研究结果一致,且本研究还发现孕早期血清25-(OH)D3水平低下和HOMA-IR升高是GDM发生的独立危险因素。推测,胰岛β细胞内的25-(OH)D3可以通过增加胰岛β细胞内钙离子水平促进胰岛素分泌,并抑制胰岛β细胞凋亡。如果孕早期母体存在维生素D缺乏,胰岛β细胞合成和分泌胰岛素受阻,可引发GDM。

4 结论

本研究发现孕早期血清25-(OH)D3水平与HOMA-IR呈负相关,是GDM发生的独立危险因素。孕早期维生素D缺乏在一定程度上可增加妊娠期妇女GDM发生风险,妊娠期应适当补充维生素D制剂,以降低GDM发生风险。