全脑放疗同步瘤床推量治疗肺癌脑转移瘤的临床研究

王晓敏 郑晓娜 邢国臣 谷见法

（郑州大学附属郑州中心医院 河南郑州 450007）

脑是肺癌常见的远处转移靶器官之一，有研究指出近半数的肺癌患者在疾病进展期间会出现脑转移[1]。出现脑转移瘤的肺癌患者神经认知功能会出现不同程度受损，且自然生存时间一般在0～3 个月，预后较差。全脑放疗（WBRT）是肺癌脑转移瘤的标准治疗方法，能够有效缓解患者的神经系统不适症状，延长中位生存期，对改善患者预后有积极意义[2]。但正常脑组织放疗受量有限，单纯进行WBRT 治疗后脑转移瘤复发率仍较高，往往达不到理想治疗效果。有研究显示，在WBRT 的基础上开展瘤床推量治疗以提高脑转移瘤局部病灶的放疗剂量，可有效提高脑转移瘤的局部控制率，并进一步延长患者生存期[3]。基于此，本研究将WBRT 同步瘤床推量治疗用于肺癌脑转移瘤患者中，旨在分析该治疗方案的疗效以及对患者神经认知功能、预后影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 按随机对照原则将2018 年7 月至2021 年7 月就诊于郑州大学附属郑州中心医院的100 例肺癌脑转移瘤患者分为对照组和研究组，各50 例。两组一般资料比较均衡性良好（P＞0.05），可对比。见表1。本研究经郑州大学附属郑州中心医院医学伦理委员会审查并批准[伦理批号：2017 伦审第（08）号] 。

表1 两组基线资料比较（）

表1 两组基线资料比较（）

基线资料对照组（n=50）研究组（n=50）t/χ2P年龄（岁）Karnofsky 功能状态评分（分）性别[例（%）] 0.240 0.039 0.161 0.811 0.969 0.688病理分型[例（%）] 男女腺癌0.1750.916鳞癌小细胞癌体质量指数（kg/m2）脑转移灶长径总和（cm）脑转移灶个数（个）肺癌预后评估（GPA）评分（分）40.24±3.26 77.26±2.52 26（52.00）24（48.00）30（60.00）12（24.00）8（16.00）22.09±0.52 3.11±0.24 3.25±0.19 2.50±0.25 40.08±3.41 77.24±2.59 28（56.00）22（44.00）32（64.00）14（28.00）4（8.00）22.06±0.53 3.14±0.26 3.27±0.22 2.52±0.26 0.286 0.600 0.487 0.392 0.776 0.550 0.628 0.696

1.2 入选标准 纳入标准：认知功能、沟通能力与视听觉正常；自愿签署知情同意书；符合《内科学》[4]中肺癌诊断标准，经病理学明确病情；预计生存期≥6 个月。排除标准：脑转移瘤数目≥4 个；有颅脑放疗的禁忌证；既往有颅脑放疗史，或合并其他恶性肿瘤病史；Ⅲ～Ⅳ级心肺功能不全或合并不可控制的心脑血管疾病。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 开展WBRT 治疗：（1）扫描定位。患者取仰卧位，以U 型热塑面罩将头部固定，采用西门子Symbia T16 16 排大孔径螺旋CT 行平扫及增强扫描，扫描范围从头顶至第2 颈椎，将扫描的CT图像传输到Eclipse 计划系统。（2）靶区勾画。由2 名拥有丰富经验的放疗医师以CT 三维重建图像为基础参考肿瘤治疗规范勾画靶区。将全脑定义为临床靶区（CTV），颅脑肿瘤体积定义为大体肿瘤体积（GTV），CTV 和GTV 分别均匀外扩3 mm 定义为PTV。（3）处方剂量。PTV 处方剂量为40 Gy，2 Gy/次，5 次/周（周一至周五），治疗1 个疗程（4 周）。危及器官剂量限制：脑干Dmax≤54 Gy，视神经、视交叉Dmax≤50 Gy，晶体Dmax≤6 Gy，眼球V40≤35 Gy。（4）放疗计划实施。完成治疗计划后，于CT 模拟定位机上实现复位，当准确无误后开展放射治疗。

1.3.2 研究组 在此基础上开展同步瘤床推量治疗，选用6 MV 的X 射线，PTV 处方剂量为50 Gy，2.5 Gy/次，5 次/周（周一至周五），共治疗1 个疗程（4 周）。

1.3.3 放疗后处理 在放疗期间及放疗后进行降低颅内压治疗：静脉滴注20%浓度125 mL 甘露醇注射液（国药准字H36021965），每6～12 小时1 次，静脉滴注0.9%浓度100 mL 氯化钠注射液（国药准字H20083770）+2.5 mg 地塞米松磷酸钠注射液（国药准字H23021682），每12 小时1 次，必要时静脉滴注250 mL 甘油果糖注射液（国药准字H20055301）每12～24 小时1 次。两组进行为期2 年的随访（每2 周复查1 次）。

1.4 观察指标 （1） 临床疗效。参考实体瘤RECIST 1.0 标准进行评估[5]。完全缓解（CR）：所有可测病灶全部消失，且维持时长＞4 周；部分缓解（PR）：各病灶最大直径和最大垂直横径乘积降低＞50%，且维持时长＞4 周；病情稳定（SD）：各病灶最大径乘积总和增大＜25%或减少＜50%，且维持时长＞4 周；病情进展（PD）：各病灶最大径乘积总和增大＞25%，有新的病灶出现。客观缓解率（ORR）=CR+PR。疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。（2）肿瘤标志物水平。采集患者治疗前后3 mL空腹静脉血，离心得上清液，采用双抗夹心酶联免疫法（上海药巢生物工程有限公司）检测细胞角蛋白19 的可溶性片段（Cyfra21-1）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）水平，所有操作严格按照试剂盒或仪器说明书执行。（3）神经认知功能。于治疗前后使用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估神经认知功能，量表总分0～30 分，分数与神经认知功能呈正比[6]。（4）生存时间。包括中位无进展生存时间（PFS）（接受治疗至观察到疾病进展或死亡的时间间隔）和中位生存时间（OS）（接受治疗开始到因为任何原因所致的死亡或最后一次随访的时间间隔）。（5）不良事件发生率。包括血小板计数减少、中性粒细胞减少、恶心呕吐、认知功能障碍、贫血等。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件处理数据，计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料用%表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肿瘤标志物 研究组治疗前血清Cyfra21-1、SCC 水平与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组治疗后血清Cyfra21-1、SCC 水平均比对照组低（P＜0.05）。见表2。

表2 两组肿瘤标志物对比（）

表2 两组肿瘤标志物对比（）

注：相比本组治疗前，*P＜0.05。

SCC（μg/L）治疗前治疗后对照组研究组组别nCyfra21-1（U/mL）治疗前治疗后50 50 tP 10.55±0.51 10.58±0.48 0.303 0.763 4.32±0.29*1.96±0.24*44.331 0.000 3.26±0.39 3.29±0.42 0.370 0.712 2.32±0.22*1.65±0.18*16.667 0.000

2.2 神经认知功能 两组治疗前MoCA 评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组治疗后MoCA评分比对照组高（P＜0.05）。见表3。

表3 两组MoCA 评分对比（分，）

表3 两组MoCA 评分对比（分，）

组别n治疗前治疗后tP对照组研究组50 50 10.608 19.419 0.000 0.000 tP 23.30±1.32 23.32±1.29 0.077 0.939 26.32±1.52 28.65±1.45 7.843 0.000

2.3 生存时间 研究组治疗后中位PFS、中位OS均长于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组生存时间对比（月，）

表4 两组生存时间对比（月，）

组别n中位PFS中位OS对照组研究组50 50 tP 7.49±0.99 10.86±1.25 14.944 0.000 12.35±1.44 14.84±1.52 8.409 0.000

2.4 临床疗效 治疗后，研究组ORR、DCR 均比对照组高（P＜0.05）。见表5。

表5 两组临床疗效对比[例（%）]

2.5 不良事件发生率 两组不良事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 两组不良事件发生率对比[例（%）]

3 讨论

伴随着肺癌的不断进展可发生脑转移，脑转移瘤一般为颅内脑实质、脑膜转移瘤，以多发转移为主，会损害患者的神经认知功能，增加临床治疗难度，不利于患者预后改善。当前，针对肺癌脑转移瘤患者的放射治疗方式在临床上已得到广泛应用，包括WBRT、WBRT 同步瘤床推量治疗等，其治疗效果也得到临床认可。

WBRT 是肺癌脑转移瘤的首选放疗方式，一项回顾性分析发现，脑转移癌患者接受WBRT 安全有效，可有效缓解颅脑症状，并延长生存时间[7]。但也有研究指出，大剂量WBRT 可引发放射性脑损伤，增加脑萎缩和脑实质坏死风险[8]。且多项随机对照研究显示单独进行WBRT 会使放疗时间延长，可降低脑转移癌患者肿瘤的局部控制率，大多数患者最终因颅内肿瘤进展或复发、颅外病情进展病死[9～10]。目前，越来越多的肺癌脑转移瘤患者选择WBRT+同步瘤床推量治疗。本研究结果显示，研究组治疗后血清Cyfra21-1、SCC 水平比对照组低，ORR、DCR 比对照组高，且中位PFS、中位OS 均长于对照组，可见WBRT 同步瘤床推量治疗肺癌脑转移瘤的疗效明显，可延长生存时间，推测原因可能在于：同步瘤床推量治疗时靶区内剂量分布可被精准调节，针对局部肿瘤靶区可推量照射达到根治剂量，可有效杀灭靶区内肿瘤细胞，临床治疗效果更好，利于降低患者肿瘤标志物水平，延长生存期。

Cyfra21-1 是检测肺癌的肿瘤标记物，在恶性上皮细胞中，激活的蛋白酶加速了细胞的降解，使得大量Cyfra21-1 释放入血，其高表达提示肺癌处于进展期和预后不良。当肺癌发生时，SCC 可以通过细胞增殖而释放入血产生异常增高的现象，是重要的肿瘤标志物。本研究结果证实WBRT 同步瘤床推量用于肺癌脑转移瘤患者的治疗中，能有效降低Cyfra21-1、SCC 水平。分析其原因在于：影像学横断面呈现的颅脑是类似圆形或椭圆形的靶区，WBRT是对全脑进行放射治疗，而同步瘤床推量治疗是针对颅内肿瘤转移灶进行放射治疗，两者联合可做到对全脑和脑内1 个或几个转移灶使用一个放疗计划完成治疗，能使脑内各转移灶达到剂量以及放疗生物效应的最优化，可以最大限度地保护正常脑组织的同时提升局部肿瘤靶区的放疗剂量，使得肿瘤细胞凋亡，从而降低Cyfra21-1、SCC 等肿瘤标志物水平[11～12]。

本研究结果显示，研究组治疗后MoCA 评分比对照组高。证实WBRT 同步瘤床推量治疗肺癌脑转移瘤患者，能有效提升患者的神经认知功能。分析其原因：（1）WBRT 同步瘤床推量治疗的效果更好，可有效控制肿瘤病灶进展，消灭病灶，减弱肿瘤组织对脑部神经的压迫，利于神经认知功能的不断恢复[13～14]。（2）开展WBRT 同步瘤床推量治疗，可有效减少脑部照射的次数，缩短总治疗时间，可有效减轻放射线对正常脑组织的损伤，利于改善神经认知功能[15]。从安全性角度而言，本研究中研究组治疗期间不良事件发生率与对照组比较相当，证实同步瘤床推量治疗不会明显增加机体不良反应，可保证治疗安全性。

综上所述，WBRT 同步瘤床推量治疗肺癌脑转移瘤患者，能有效改善患者神经认知功能、降低肿瘤标志物水平，延长生存时间，提升临床疗效，且不良反应发生率未明显增加，可保证治疗安全性。