IL-6在心血管疾病中的研究进展

胡哲夫 唐其柱 冯一洲 周晨亮

心脑血管疾病预后较差，近年来致死率仍处于较高水平[1]。研究证实，白细胞介素（IL）-6 在心肌组织中的水平与各种心血管疾病相关[2-3]。本文介绍IL-6 与心血管疾病相关性的研究进展。

1 IL-6概述

IL-6 是磷酸化的糖蛋白，其基因位于人类7 号染色体的短臂（7p21），由5 个外显子和4 个内含子组成，编码产物包含185 个氨基酸残基。IL-6基因启动子区域已鉴定出多个多态性位点[4-6]，包括-174G/C、-597G/A、-373AnTn 和-572G/C 等自然形成位点。IL-6的基因多态性与心脑血管疾病、代谢性疾病、风湿免疫病、肝病、肿瘤等多种疾病相关，如IL-6G（rsl800795）、C（rsl800796）、G（rs1800797）与骨质疏松、肝脏疾病等的发病机制存在一定关联[5-6]。IL-6基因还存在种族和地域差异。

2 IL-6常见的信号转导途径

IL-6 可由多种细胞产生，在细胞分化增殖、电信号转导、血管形成、肿瘤细胞生长、炎症反应及免疫反应中发挥作用，涉及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等多种信号通路[7-9]。在IL-1 的刺激下，血管内皮细胞、巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞等多种细胞都可表达和分泌IL-6。IL-6 的经典信号转导途径是其与膜结合IL-6 受体（mIL-6R）结合后，形成IL-6/mIL-6R 复合物，继而与膜结合蛋白gp130 结合，触发下游信号转导和基因表达。IL-6 的第2 种信号转导途径主要由可溶性IL-6 受体（sIL-6R）介导，IL-6/sIL-6R 复合物可结合gp130，激活不表达mIL-6R 的细胞。IL-6 的第3 种信号转导途径为转呈递。树突状细胞上mIL-6R 与IL-6 结合后，IL-6/mIL-6R 复合物被提呈给表达gp130 的T 细胞，进而激活T 细胞，启动T 细胞的分化和扩增，而T 细胞可进一步分泌IL-6[10]。

3 IL-6与心血管疾病

3.1 IL-6与高血压

高血压是最常见的心血管疾病，其病因涉及遗传、环境等多方面因素。交感神经、G 蛋白偶联受体信号通路、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活均与其相关[11]。谢文博等[12]研究发现，血管紧张素（Ang）Ⅱ刺激人血管内皮平滑肌细胞后，IL-6 的表达和分泌增加，其不仅参与血压升高的机制，还促进血管重构，加重炎症反应。Liu 等[13]研究发现，与正常孕妇相比，妊娠高血压患者在妊娠早期和缺氧时血清IL-6 水平显著升高，且其升高的水平与高血压及其并发症的严重程度有关，同时，IL-6 还可引起肺动脉压力升高。因此，监测IL-6 水平对于判断妊高症严重程度和发展具有重要的临床价值。在动物实验中，同样发现血清IL-6 水平升高可加重高血压的程度，促进RAAS 活化，加重水钠潴留和心功能障碍[14]。

3.2 IL-6与心肌病

心肌病按照病因可分为原发性和继发性[15]，按照病理生理机制可分为扩张型、肥厚型、限制型和其他类型。心肌病的个体差异较大，会不同程度的影响心脏功能，包括收缩、舒张、射血功能等。Gregolin 等[16]在对肝硬化心肌病大鼠模型的研究中发现，血清IL-6 水平与肝硬化性心肌病心肌肥厚程度、左心室质量、左心室质量与总心质量的比值、射血分数（EF）、短轴缩短率（FS）等指标的下降呈正相关，IL-6 的促炎作用参与破坏心脏的正常结构，可诱发心力衰竭（心衰）、心律失常等并发症，还可影响心肌组织中钙处理蛋白的正常活性，进一步加重心功能恶化。

应激性心肌病又称为Takotsubo 心肌病（心碎综合征），心脏呈现章鱼壶形态，其发病机制复杂，主要与急性压力性应激有关。Scally 等[17]在1 项前瞻性多中心研究中招募了55 例应激性心肌病和51 名对照受试者，随访5 个月后，应激性心肌病患者血清IL-6 水平明显高于对照受试者[（23.1±4.5）pg/mL 对（6.5±5.8）pg/mL，P＜0.001]，促炎症因子如IL-6 的水平升高与心肌组织巨噬细胞浸润、单核细胞亚群变化等相关，IL-6 可作为重要的生物标记物。

3.3 IL-6与心房颤动

心房颤动（房颤）为常见的心律失常，容易导致血流动力学异常，增加左心房血栓形成的概率。Wu 等[18]认为，术后房颤（POAF）是心脏手术后常见的并发症，发生率为20%～40%，可增加患者其他疾病的发病率、住院时间和医疗费用。随着人口老龄化和心脏外科手术的增加，POAF 带来的负担越来越严重。炎症反应是POAF 重要的病理生理机制。POAF 发生时，炎症小体激活，IL-1β 释放，继而诱导IL-6 释放及下游P38、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）和NF-κB 激活，引起炎症反应[19]。在POAF 患者和POAF 无菌心包炎动物模型中，IL-6 和C 反应蛋白（CRP）水平均升高[19-21]。朱明利等[22]在1 项临床研究中分析血清IL-6 水平与非瓣膜性房颤的关系及对房颤的诊断价值，结果表明房颤组中IL-6 及其他炎症因子的水平高于对照组，且呈时间依赖性。阵发性房颤组与持续性房颤组相比，IL-6 水平的差异也有统计学意义。线性相关性分析发现房颤组左心房内径（LAD）增大，提示左心房己发生结构重构，而IL-6 的表达水平与LAD 呈正相关，提示IL-6 作为重要的炎症标志物，与房颤的发病及严重程度相关。

3.4 IL-6与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的主要病因。研究表明，IL-6 可促进动脉粥样硬化斑块的形成和发展，是预后的重要因素[23]。IL-6 对于血管内皮的破坏机制不仅在于促进巨噬细胞摄取低密度脂蛋白，加速脂质颗粒沉积，促进泡沫细胞形成，还可促进巨噬细胞高表达细胞黏附因子CD44，正反馈促进巨噬细胞分泌IL-6，通过增加血管内皮生长因子（VEGF）的产生，进一步加重炎症反应，导致血管内动脉粥样硬化斑块形成。Tardif等[23]证实，秋水仙碱可通过抑制炎症反应，降低IL-6 水平，从而降低冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心肌梗死患者缺血性心血管事件的发生风险，有效改善临床症状，提高心功能。

3.5 IL-6与心衰

心衰常伴随心脏重构，如机械重构、电重构等，主要病理学机制为神经体液激活和血流动力学超负荷。感染是急性心衰（AHF）的常见诱因，AHF 中促炎途径被激活。Vasques-Nóvoa 等[24]研究发现，IL-6 水平与AHF 较高的因心衰住院率和不良心血管事件死亡率相关，且独立于经典的预后指标，IL-6 有望成为AHF 的新治疗靶点。Perez 等[25]研究发现，IL-6 主要由辅助性T 细胞2（Th2）产生，可通过IL-6/gp130 信号通路上调心肌一氧化氮合酶7 表达，下调肌浆网Ca2+-ATP 酶（SERCA2）表达，引起心肌收缩功能下降。Huo 等[26]对压力超负荷小鼠的研究发现，IL-6 可通过IL-6/STAT3 信号通路，促进下游炎症因子的分泌，引起氧化应激反应，参与心衰发生和心脏重构。曾清清等[27]在大鼠高血压性心衰模型中发现IL-6 水平与心肌间质重构呈正相关，提示IL-6 是心衰及心脏重构的重要标志物。

4 IL-6的靶向药物

IL-6 的靶向治疗方法主要分为3 类：直接阻断IL-6基因表达，靶向阻断IL-6 下游信号通路（如IL-6R、gp130），靶向阻断Janus 激酶（JAK）/信号转导和转录激活因子（STAT）途径中的下游激酶或转录因子等。

目前研发的药物主要为单克隆抗体。西鲁单抗和西妥昔单抗[2]可直接靶向作用于IL-6 配体，通过mIL-6R 阻断IL-6 经典信号转导途径或作用于sIL-6R 信号转导途径，但不阻断IL-6 的转呈递。而针对IL-6R 的抗体，如tocilizumab 和sarilumab，可有效阻断上述3 种IL-6 信号转导途径[28-29]。Traves 等[30]研究发现，托法替尼可通过阻断JAK1介导的信号转导通路，降低类风湿关节炎患者体内的相关炎症因子水平，其中包括IL-6，从而达到治疗目的。由于IL-6 与心血管疾病的相关性，上述药物有望用于心血管疾病领域。Baldini 等[31]发现，在类风湿关节炎和骨髓增殖性肿瘤患者中，常伴有JAK-STAT 炎性信号通路的活化，进而增加心血管疾病的患病率，托法替尼和鲁索利替尼可有效拮抗JAK1/2/3 信号通路，下调炎症因子IL-6 的水平，降低动脉粥样硬化、心肌缺血等不良心血管事件的发生率，改善患者预后。

5 小结

IL-6 作为重要的炎症标志物，与多种心血管疾病相关。靶向IL-6 的药物已应用于临床，随着基础研究和临床试验的深入开展，此类药物有望应用于心血管疾病。