功能型凝胶剂的研究进展

赵祺祺,刘欢,熊丽丝,李冰,陈紫千,扈本荃

(西安医学院 药学院,陕西 西安 710021)

凝胶剂系指可制备凝胶剂的辅料与药物制成的溶液、混悬或乳状液型的液体或半固体制剂,具有传统外用制剂优点的同时刺激性小、载药量大、顺应性高以及使用方便舒适,近年来成为新型外用制剂的研发热点。

当下对于凝胶剂的研究热点为采用一系列新型制剂技术得到功能型凝胶以达到控释缓释和靶向作用,本文对功能性凝胶剂如载体凝胶、环境敏感型凝胶进行综述。

1 载体凝胶

载体凝胶是在类脂结构体系、高分子材料之中,或者利用互不相容的两相物质制备成微乳凝胶,进而得到载体-凝胶复合物的新型凝胶类型。载体凝胶同时拥有载体和凝胶剂的优势和特点,改善了普通凝胶剂或单独制备载体的不足,提高了对药物的保护性也增加了药物的稳定性,增大了药物中有效成分渗透皮肤的能力,且大都具有缓释性和靶向性。常见的有脂质体凝胶、包合物凝胶、微乳凝胶以及微粒凝胶等[1]。

1.1 脂质体凝胶

脂质体凝胶是将制备得到的脂质体混悬液分散在高分子凝胶基质中的新型凝胶剂。脂质体有易制备、毒性低、实现靶向性和避免药物被降解的给药特点,常被作为药物载体而广泛使用。脂质体可减少药物不良反应,在临床治疗中靶向性、缓释性良好,因此发展迅速,得到广泛应用。脂质体具有类似生物膜结构,无论水溶性还是脂溶性药物均可被包封其中,可有效保护被包裹药物,增强药物在皮肤的滞留性能,提高药物生物利用度,降低给药频率,增强药物的治疗作用。但脂质体膜流动性大常无固定剂型,以混悬液的状态存在,给使用者带来不便。将脂质体制备成凝胶剂,可降低脂质分子的流动性,提高脂质体的稳定性,防止药物从脂质体中泄漏,同时凝胶基质对脂质体有助悬作用。

李嫄等[2]进行了大鼠口服姜黄素(Curcumin,CM)及壳聚糖姜黄素脂质体(Chitosan Coated Curcumin Liposomes,CMLP-CS)的药代动力学实验,给药剂量为45.0 mg·kg-1,结果表明,CMLP-CS和CM的AUC(0～72 h)分别为(606.20 ± 93.58)和(67.76 ± 22.12) μg·L-1·h-1,CMLP-CS的AUC(0～72 h)值约为CM的AUC(0～72 h)值的8.9倍,CMLP-CS明显提高了CM的口服生物利用度。

卢玉洁等[3]对全缘千里光碱脂质体及其凝胶剂的皮肤渗透研究与机制进行了研究,其中离体皮肤渗透的实验结果显示,透过量的大小关系是:优化脂质体>脂质体凝胶>普通凝胶剂,故脂质体和脂质体凝胶对药物透过皮肤有促进作用。

1.2 包合物凝胶

包合物是将一种化合物部分或全部包埋在另一个化合物分子腔中形成的络合物。包合物可提升药物稳定性,增大难溶性药物溶解度,降低药物刺激性,掩盖药物不良气味,能够固体化液体药物,使液体形成粉末,防止液体药物挥发。同时药物经过包含物包封之后,增大了药物的皮肤扩散系数,增加药物在皮肤中的扩散。但包合物大多存放形式为细粉,不便于临床用药。

江蕾蕾等[4]优化筛选氯雷他定羟丙基-β-环糊精包合物的处方和制备工艺,将包合物以卡波姆981为基质制成经皮给药的水凝胶制剂,通过大鼠离体皮肤的体外渗透性能作为评价指标,进而筛选出了氯雷他定包合物凝胶制剂的最佳处方和制备工艺。包合物水凝胶24 h累积渗透量(Q24 h)为87.05 μg/cm2,高于以其他型号卡波姆基质的包合物水凝胶Q24 h渗透量。实验结果显示,凝胶基质为1.54%卡波姆、促透剂为3%蓖麻油聚羟氧酯的氯雷他定包合物水凝胶表现出较高的体外渗透性。

1.3 微乳凝胶

微乳是粒径小于0.1 μm的乳剂,微乳既有改善皮肤、黏膜渗透性、降低刺激性的特点,同时还具有增溶作用。将微乳用作经皮给药的药物载体时,其增溶作用可影响皮肤的结构,提高了药物的经皮穿透性。由于粒径小,微乳对组织亲和力较强,能提升药物的透皮扩散速率,增强药物的稳定性,增加作用时长,可保持稳定的有效血药浓度。但微乳黏附性差,不易在皮肤上涂布和滞留,长期储存时制剂中水分容易蒸发,限制了它的使用。

杜丽等[5]对姜黄素(CUR)微乳凝胶进行了制备及体外抗炎抑菌的研究,实验结果表明与生理盐水相比较CUR微乳凝胶组对小鼠的耳肿胀抑制率为55.27%,具有抗炎作用。将CUR制成微乳凝胶剂,使其具备微乳和凝胶的双重特性,不仅增加了CUR的溶解度,而且方便局部皮肤释药,具有良好的生物相容性和稳定性。傅小玲等[6]通过伪三元相图筛选塞来昔布微乳凝胶最佳处方,油相是单辛酸甘油酯,乳化剂是吐温-80,助乳化剂是Labrasol,水相为水,四者最优体积比例为1∶3.35∶1.65∶19。

1.4 微粒凝胶

固体脂质体纳米粒是用可降解的天然或合成的、生理相容性好的类脂材料作为载体,制成粒径在50～1 000 nm的亚微粒递药系统。但其多为混悬液,黏附性和保湿性较差,经皮给药时会给使用者带来不便。将固体脂质体纳米粒与凝胶基质按一定制备工艺制成固体脂质体纳米粒凝胶可增加黏附性、保湿性,并具有避免药物降解、毒性低、控制药物释放等特点。

徐丽清等[7]制备芍药苷固体脂质纳米粒凝胶剂,分别取1.0 g 普通凝胶和1.25 g固体脂质纳米粒凝胶进行体外透皮实验,两个制剂中均含有10 mg芍药苷,测定结果显示芍药苷固体脂质纳米粒凝胶剂的单位面积累积透皮量和稳态渗透速率分别是普通凝胶的3.1倍和3.4倍,皮肤中芍药苷滞留量,固体脂质纳米粒凝胶剂是普通凝胶的4.8倍,故固体脂质体纳米粒凝胶可提高药物对皮肤的穿透性以及皮肤中药物的滞留量,实现对药物的控释。

1.5 微囊凝胶和微球凝胶

微囊是用高分子材料作为膜壳,将药物作为囊心,囊壳与药物相互包裹形成的一种囊性药库;微球是药物分散在高分子材料中形成的一种骨架性的微小球体。制成微囊或微球凝胶后的药物释放缓慢、作用时间延长、稳定性提高。周欣等[8]制备川芎油微囊止痛凝胶膏剂,并考察加速稳定性,结果显示其对外界环境的敏感程度由大到小排序依次是光照、高温、高湿;此外,微囊结构可使难溶于水的挥发油变为水溶性成分,明显改善了川芎油的不稳定性。故微囊能够提高药物稳定性,延长作用时间,起到缓释作用。

2 环境敏感型凝胶

环境敏感型水凝胶(Environmentally Sensitive Hydrogels)是一种具有周期性三维网状结构多孔材料,通常为低黏性液体。环境敏感型水凝胶可根据体内环境的温度、pH值、离子、溶剂、光等条件的不同而发生相转化[9],可作为药用载体。给药后,水凝胶的聚合物分散状态或构象因外部环境改变,在用药部位发生相转变,由液体转变为半固体凝胶,当刺激消失后可逆返回到初始状态[10]。在外界刺激下,凝胶的变化呈形变、相变、光学性质变化、机械性能变化等。按信号刺激的不同,环境敏感型水凝胶可以分为pH敏感型水凝胶、温度水凝胶、光敏感水凝胶、离子敏感型水凝胶、酶敏型水凝胶、磁敏型水凝胶等。相较于“普通的”水凝胶,环境敏感型凝胶可以对外界变化给予的刺激作出明显应答[11],具有制作简单、持续性强、局部停留时间较长、靶向特异性等优点,临床给药途径多,可以经皮给药、腔道给药、局部注射给药、口服等。但在应用于实际中还存在一些问题,有研究表明有些基质具有一定的毒性且生物降解较差等等,所以如何提高环境敏感型凝胶在临床中的适应性、如何建立较为完善的毒性与生物相容性评价体系等都是现今研究的关键问题。

2.1 温度敏感型凝胶

温度敏感型水凝胶在传统水凝胶的基础上保证药物有效性的同时并降低刺激性,可以维持稳定的药物释放速度,剂型简单、安全性高、持续性强、靶向特异性,也可用于多种生物活性物质递送,在生物医学领域研究受到广泛关注[12]。虽然具有很多可以利用的优点,但由于温度敏感水凝胶系统材料本身的特性以及加工工艺等所引起的产品特点,其实际应用中受到一些因素的限制,例如具有生物学毒性、可能改变注射部位的pH值,从而导致炎症或者破坏正常组织等,这些问题亟待解决。因此建立较为完善的毒性和生物相容性评价系统、阐明温度敏感水凝胶的体内降解过程,均是现今研究中需要进一步解决的关键问题。

聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)由单体N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)聚合而成的热敏性高分子材料,低临界溶解温度(LCST)为32 ℃。凝胶溶胀时有大量水分存在三维空隙中,当温度低于LCST时,水分子与PNIPAm的酰胺基形成氢键,当温度升高,氢键作用减弱,高分子链随之收缩,水化层中的水呈自由水的形式排出,测重法测定水凝胶在25 ℃的平衡溶胀率(SR)为268%,制备合成简单,响应速度快,且有与人体相似的LCST,故被广泛用于温敏凝胶基质[13]。杨钗等[14]采用自由基聚合法,用羧甲基纤维素(CMC)和N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)制备温度敏感性的水凝胶(CMC/PNIPAm),CMC的含量为NIPAm单体质量的0%,2%,4%和6%,随着水凝胶中CMC含量的增加,DSC曲线显示,吸热响应区间延长,峰变宽,表明CMC/PNIPAm凝胶的温度敏感响应速度相较于纯PNIPAm略有降低,但随着CMC含量的增加,凝胶的溶胀比和溶胀速度都增大。

2.2 pH敏感型水凝胶

pH敏感型水凝胶的形貌及结构可因不同pH环境刺激发生变化。口服给药时由于胃部的pH环境和小肠的pH环境相差巨大,会很快使药物失活,而采用pH敏感型水凝胶能够在酸碱环境中可以自主收缩或膨胀,具有药物保护与缓释的作用[15]。主要的基质有天然高分子材料主要有葡聚糖、壳聚糖、羧甲基纤维素,合成材料主要有聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸等。

何丽华等[16-17]通过高碘酸盐的氧化作用修饰葡聚糖,在其分子链上产生具有多个醛基基团(-CHO),不同pH环境下药物累积率差异很大。pH值5.0时,药物152 h的累积释放量为35.85%;pH值6.5时,相同时间药物的累积释放量27.90%;pH值7.4时,药物的累积释放量为23.67%,可得药物释放在酸性环境下具有明显的敏感性,可以调节和控制水凝胶内药物的扩散和释放,可作为pH响应型药物载体应用于药物递送领域。游翠玉等[18]以葡甘聚糖、黄原胶与海藻酸钠制成氢化可的松琥珀酸钠(Hydrocortisone Sodium Succinate,HSS)pH敏感型HSS口服结肠靶向水凝胶,测定在人工胃液(pH值1.2)、人工肠液(pH值6.8)、人工结肠液(pH值7.4)环境中的膨胀性能与体外释放度,膨胀率顺序依次为人工结肠液、人工肠液、人工胃液。在人工结肠液中为86.14%,在人工肠液中为25.56%,在人工胃液中的累积释药量为17.63%。所以pH敏感型HSS口服结肠靶向水凝胶具有良好的结肠靶向性,为攻克结肠靶向材料的高膨胀性提供了新的研究方向。

聚丙烯酸是一种pH响应和电敏材料,可与多基团形成复合物。Monir等[19]将丙烯酸与聚乙烯氧化物制成pH敏感型凝胶,具有优异的膨胀性能和pH响应性能,当丙烯酸含量的增加,水凝胶的溶胀率和凝胶含量呈正相关,例如,当水凝胶中的丙烯酸含量从5%增加到15%时,其溶胀率从20 915%增加到32 096%。可用于农业、生物医学、环境等方面。

2.3 离子敏感型凝胶

离子型敏感凝胶是随着离子强度响应值不同从液态转变为半固态的凝胶。结冷胶是由β-D-葡萄糖、β-D-葡糖醛酸和α-L-鼠李糖含量按物质的量比2∶1∶1构成的线性多聚糖。最常用的是低酰基结冷胶(Deacetylated Gellan Gum,DGG),当酰基含量降低时,弹性降低,形成的凝胶强度和脆性也更大。溶于水后,溶液中的阳离子可聚合交联双螺旋结构,加快双螺旋形成三维网状结构的进程,形成凝胶[20]。王军等[21]将适量纯水加入去乙酰结冷胶(0.3%),在80 ℃水浴下溶胀,再在冰浴下分次加入18%泊洛沙姆407、0.5%苯甲酸利扎曲普坦和1.0%CMCS,搅拌使其溶解得到离子敏感型凝胶,实验表明对于蟾蜍纤毛运动能力无显著变化(P>0.05),同时具有良好的鼻用安全性。

3 结语

功能型凝胶剂作为经皮制剂,使用方便、药物稳定性提高、具有缓释控释、靶向性等,且能够根据环境发生形态转变,在生物医药领域具有很大发展前景。但随着研究的深入,也出现一些问题,如基质不能在体内很好的生物降解、稳定性低、保存时间过长时易由凝胶相转为液相、不利于使用。建立较为完善的毒性和生物相容性评价系统是目前亟待解决的问题,是功能型凝胶剂的研究方向。