基于真实世界的治疗耐碳青霉烯病原菌抗菌药物方案的药物经济学评价

辛雅雯 卓玛层 师永兰 赵元晶 李 清 刘金玲 张明霞 王亚峰

随着抗菌药物的广泛使用，病原菌的耐药性也日益严峻，尤其是碳青霉烯类耐药细菌（carbapenemresistant organism, CRO）的耐药问题日益突出。一项基于中国背景下细菌耐药所致经济负担的系统评价研究结果显示，多药耐药菌（multidrug resistant organisms, MDROs）感染相比敏感菌感染有更高的死亡率和患病率以及治疗成本，其中MDROs感染者的死亡率是敏感菌感染者的1.0～6.4倍，住院时长平均值或中位数是非MDROs感染者的1.2～2.1倍，总治疗费用的平均值或中位数是非MDROs感染者的1.5～2.8倍，两者总费用平均值和中位数之差为3 965.1～126 825.0元[1]。

因此，从卫生经济学角度分析耐药菌对治疗效果、效用和成本的影响，对于测算细菌耐药负担，合理配置医疗资源，具有重要意义。在此背景下，本研究调取青海省人民医院2016—2020年检出的感染CRO患者资料，建立周期为14 d的决策树模型，采用成本-效果分析法和成本-效用分析法分别对美罗培南和替加环素联合美罗培南抗菌药物治疗方案进行药物经济学评价，旨在为CRO的抗菌药物选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2016年6月至2020年7月于青海省人民医院确诊为CRO感染，且使用抗菌药物为美罗培南或替加环素联合美罗培南的住院患者为研究对象。

1.1.1确诊CRO感染的判定标准及碳青霉烯类耐药的定义以文献[2-4]为确诊CRO感染的依据：1）患者的病原学阳性标本为血液、脑脊液等，可直接判定为CRO感染。2）患者病原学阳性标本为咽拭子、痰液等，需要同种标本或不同标本培养出≥2次同种CRO菌株，可确诊为CRO感染；若只培养出1次CRO菌株，同时合并临床感染体征或影像学证据之一的可确诊为CRO感染。碳青霉烯类耐药定义为病原菌对亚胺培南或美罗培南耐药。

1.1.2纳入与排除标准纳入标准：1）住院期间确诊为CRO感染的患者；2）送检标本的病原微生物结果判定为CRO。排除标准：1）抗感染治疗药物用药时间不足48 h；2）患者临床资料信息不全，如缺少诊疗成本等相关信息[5]。

1.2 方法

1.2.1资料收集通过调取本院医院信息系统（HIS）、实验室信息系统（LIS）收集目标患者的基础资料，如基础疾病、标本类型、治疗费用等。

1.2.2决策树模型的构建应用TreeAge Pro 2022软件建立决策树模型，按照治疗方案不同分为美罗培南（倍能）（A组）38例、美罗培南（美平）（B组）7例、替加环素（天解）联合美罗培南组（C组）10例、替加环素（泰阁）联合美罗培南组（D组）28例，通过对患者的抗感染用药天数调研可知，各组患者的抗感染疗程中位数约为14 d，故选择用药第7天为决策树第一个评价节点，患者临床结局为治愈和未改善，治愈患者停止该方案治疗，未改善患者继续前方案治疗，用药第14天为第2个评价节点，临床结局为治愈和未改善。根据患者不同分支的临床结局，计算不同路径的期望成本和累计概率。根据不同方案及治疗过程中随时间转移发生的不同结局、不同概率及不同成本构成的决策树模型，找出期望成本最低，效果最佳的抗菌药物方案[6]。

1.2.3成本的确定本研究成本只涉及直接成本，包括护理费、床位费、诊查费、一般治疗操作费、抗菌药物使用费、微生物检验费、感染指标检验费、影像学诊断费等。4种抗菌药物生产厂家、药品价格及疗程等相关信息见表1。

表1 4种抗菌药物基本信息

1.2.4健康产出的确定1）效果：a.临床有效率（%）=（治愈例数+好转例数）/总例数×100%。b.微生物清除率：清除细菌例数/总例数×100%。c.炎症指标变化：检测患者在给予抗感染治疗前及治疗后炎症指标水平，比较治疗前后的差值。炎症指标包括外周血白细胞（white blood cell, WBC）、中性粒细胞比值（neutrophil ratio, NR）、C反应蛋白（C-reaction protein, CRP）、降钙素原（procalcitonnin,PCT）[7-8]。

2）效用及质量调整生命年（quality-adjusted life years, QALYs）值：本研究将QALYs作为衡量患者健康产出的指标。采用中文版欧洲五维五水平健康量表（european quality of life five dimension five level scale questionnaire, EQ-5D-5L）评价患者的健康产出，该量表包含5个条目，分别反映患者行动能力、自我照顾能力、日常活动能力、疼痛和焦虑等精神健康，每个条目包含5个等级，测量结果通过效用值积分体系转换得到最终的QALYs[9-10]。

3）增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）：选用ICER（ΔC/ΔE）作为抗菌药物的经济学评价指标[11-12]。

4）增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio,ICUR）：ICUR以ΔC表示成本差值，用ΔQALYs作为健康产出差值，其判断公式ICUR=ΔC/ΔQALYs≤阈值[13-14]。根据《中国药物经济学评价指南（2020版）》[15]的推荐意见，设定患者意愿支付（WTP）阈值为2022年我国人均国内生产总值（7.2万元）的3倍，即21.6万元。ICUR小于或等于阈值的方案具有经济性。

1.3 统计学分析

以Excel（2019版）软件收集数据，采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，两组比较采用独立样本t检验，非正态分布的连续变量资料以M（Q1，Q3）表示，采用非参数检验比较。对于计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 感染类型和基础疾病

对84例患者感染类型和基础疾病进行分析，结果显示患者感染类型主要为肺部感染，其次为颅内感染、软组织感染等，且多合并心血管疾病和糖尿病两类慢性病。见表2。

表2 4组患者感染类型和基础疾病比较[例(%)]

2.2 治疗成本

D组成本最高，C组成本次之，A、B两组成本相当。见表3。

表3 4组方案的成本比较

2.3 决策树模型

根据患者的临床结局计算每条路径的概率，根据每条路径的总成本和累计概率计算其期望成本，构建决策树模型（图1）。决策树模型共有12条路径，路径1的累计概率为=0.211×0.125=0.026，其他路径与路径1的算法相同。期望成本为该路径成本和累计概率的乘积，路径1的期望成本为12 791×0.026=332.566（元），其他路径与路径1的算法相同。每组的期望成本为该组各分支路径期望成本之和，如A组的期望成本为13 850.34元，其他3组算法和A组相同。见表4。

图1 4组方案的决策树模型

表4 决策树模型数据分析

2.4 效果

将4组患者的结局指标分为主要结局指标和次要结局指标，主要结局指标为临床有效率和微生物清除率，次要结局指标为炎症指标治疗前后的差值。通过对比分析可知4组主要结局指标中，D组治疗结果最佳，A组次之，B组效果较差。通过对次要结局指标的对比可知，炎症指标均值均有所下降，其中降幅最大的炎症指标为CRP，其次为WBC，降幅最小的炎症指标为PCT；4组中降幅较为明显的治疗组为A组、D组。见表5。

表5 4组方案的临床结局指标比较

2.5 增量成本-效果比

B组有效率和细菌清除率均低于A组，结果表明该组的药品经济性略低于A组。C组相较于A组，两者有效率相当，细菌清除率较弱，该组为劣势方案。D组的有效率和细菌清除率均优于参照组，但该组的ICER为每增加1%有效率，费用约增加11 645.38元；每增加1%的细菌清除率，费用约增加916.96元，该方案不具备经济性。综合比较，A组方案相比于其他3组更具有经济学优势。见表6。

表6 4组方案的成本-效果分析结果

2.6 效用值及QALYs值分析

本文选择用药前、第7天和第14天3个时间点的效用值，通过效用值计算患者的QALYs值。各组的具体效用值及QALYs值见表7。

表7 4组方案的效用值和QALYs值分析

结果表明，除D组患者的效用值逐渐下降外，其他3组的效用值均有所上升。其中B组和C组患者的健康状态较好，其次是A组，D组较差。

2.7 增量成本-效用比

B组相较于A组，成本略低，其QALYs值优于A组，为优势方案。C组相较于A组，成本更高且QALYs值较高，C组每增加一个QALY其成本相应增加为869 444.05元，该值已大于阈值，表明C组方案不具备经济性。D组相较于A组，成本较高且QALYs值较低，表明该方案不具备经济性，为劣势方案。见表8。

表8 4组方案的成本-效用分析结果

2.8 敏感性分析

本研究分别以成本降低15%、有效率和细菌清除率降低15%以及成本和有效率同时降低15%、成本和细菌清除率同时降低15%进行敏感性分析。敏感性分析结果与增量成本-效果分析结果基本保持一致，表明以上分析结果稳健。见表9～10。

表9 4组方案有效率的增量成本-效果比敏感性分析结果

表10 4组方案细菌清除率的增量成本-效果比敏感性分析结果

3 讨论

CRO感染患者具有较重的经济负担和较高的死亡率，本研究中涉及治疗CRO病原菌的抗菌药物品种为美罗培南和替加环素，由于临床可选择的品种涉及多个厂家，临床医师在使用抗菌药物时需要综合考虑有效性和经济性，本研究数据均来自真实世界研究，有较高的外部效度，利用药物经济学方法，通过构建决策树模型，比较了多个厂家的增量成本-效果及增量成本-效用。增量成本-效果分析结果显示，美罗培南（倍能）相比于其他3组更具经济学优势；增量成本-效用分析结果显示，美罗培南（美平）为绝对优势方案，美罗培南（倍能）为相对优势方案，其他两组不具有经济学优势。无论从增量成本-效果分析还是从增量成本-效用分析两方面来看，美罗培南组相比替加环素联合组在治疗CRO感染方面，均更具有经济性。

在之前本院CRO的耐药谱分析研究中可知，CRO对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率低于全国水平，主要体现在对亚胺培南的耐药，对美罗培南的耐药率较低，该原因可能是本研究中美罗培南组具有较好治疗效果的原因，同时美罗培南组较替加环素联合组抗菌药物治疗费用较低，这两类因素是美罗培南具有经济性优势的主要原因。

但本研究有一定的局限性：1）为回顾性研究，病例资料的质量有差异，且病例中对于患者用药后的不良反应描述不充分，无法体现出抗菌药物的安全性；2）为单中心研究，本院的耐药菌谱具有一定的地域性，故本研究结果的外推性尚有待于进一步的验证；3）本文中纳入的样本量较少，该因素也对结论的可信度造成影响，今后应纳入更多目标患者，以增加结论的可靠性。

综上所述，对于CRO感染患者的抗菌药物治疗方案中，以美罗培南为基础的抗菌药物方案更具经济学优势。