基于“气虚痰瘀”病机探讨细胞自噬与冠心病的关系*

杨斯琴 李 雁 常艳宾 李 龙 张丽丽 靳艳江 徐永福 曹 蕊 唐 静

黑龙江省中医药科学院,黑龙江省哈尔滨市 150036

根据《中国心血管健康与疾病报告2021》[1]报道：2019年农村、城市心血管病(CVD)分别占死因的46.74%和44.26%,其中冠心病患者达1 139万,冠心病[2]是指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞,导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病,也称缺血性心脏病。医学不断发展,无数学者认为,细胞自噬与冠心病的形成、发展密切相关,或可成为临床治疗新靶点。中医将冠心病胸痛、憋闷、心悸、汗出等症状归为“胸痹”“真心痛”的范畴,王清任《医林改错》曰：“元气既虚,必不能达于血管,血管无气,必停留为瘀。”可见气虚可致血瘀。气虚是冠心病发病的始动因素,并贯穿于冠心病全程。《诸病源候论》记录了“心痛而多唾者,停饮乘心之络故也”。临床治疗多以益气活血、宣痹化痰为主要治则。《景岳全书》曰“痰涎本皆血气,若化失其正,则脏腑病,津液败,而血气即成痰涎。”脾运化功能失调,水液代谢失常,停聚凝结,生成痰湿,痰湿进一步化浊可成瘀。津凝聚而为痰,血液留滞而成瘀,痰可致瘀,痰常夹瘀。本文试从“气虚痰瘀”角度阐明自噬与冠心病之间的联系,并探索中医药治疗冠心病的新思路。

1 中西医对细胞自噬的认识

1.1 细胞自噬产生的原因及过程 细胞自噬是细胞在受到一定刺激,如寒冷、饥饿、缺血缺氧等,诱导细胞自身产生的“自我消化”过程,这个过程通过清除受损的蛋白质以及线粒体等各种细胞器,维持内环境的稳定;又从被降解的受损组织结构中,产生氨基酸、核苷酸等物质,供给蛋白质与能量的合成,使细胞能够适应各种不利环境。细胞自噬分为选择性自噬和非选择性自噬;根据其降解底物进入溶酶体的不同,可以分为巨自噬、微自噬及分子伴侣介导的自噬,细胞自噬的过程为：细胞接受自噬诱导信息后,胞质中会出现一个从内质网脱落的小膜囊,这个小膜囊可以逐渐延伸,包绕待降解底物同时密封为一个双膜结构,形成自噬体,随后自噬体与溶酶体融合成自噬溶酶体,溶酶体水解酶可以降解内膜及其内容物,产生诸如氨基酸、核苷酸等物质为细胞再利用,生成新的蛋白质和能量。

1.2 中医对细胞自噬的认识

1.2.1 “气血理论”与细胞自噬。研究表明[3]心肌缺血缺氧后心肌细胞内的自噬体明显增加,且溶酶体的活性也增强,通过降解受损细胞器或蛋白质以维持细胞在不利环境下生存,《灵枢·经脉》云：“手少阴气绝则脉不通,脉不通则血不流。”心气充沛、气血调和,心的正常生理功能才能得以正常运行。气、血是构成人体的基本物质,气本身所具有的中介、感应、推动作用和血的濡养作用,与人体正常生命活动密切相关。细胞自噬降解受损的细胞器和蛋白质这一行为使得气血化生有源,“血为气之母”,气的作用得以正常发挥需要血的充养;“气为血之帅”血濡养作用需要气的正常运行。

1.2.2 “内生痰浊”与自噬。内生痰浊的发生,主要病变脏腑为脾、肝、肾,脾、肝、肾三脏功能失调,可见痰瘀气滞,嗜食肥甘厚腻,脾胃受损,运化功能失常,聚湿生痰,痰浊阻滞;情志不畅,郁怒伤肝,肝气郁滞,失于疏泄,横逆乘脾,脾失健运,则积湿为痰;疲劳、房事不节,或久病体虚,易致肾虚,肾气肾阳不足,肾主水、蒸腾气化功能失常,则不能化气行水,水湿泛滥,日久酿生痰浊。明代孙一奎所著《赤水玄珠》中描述：“若血浊气滞,则凝聚而为痰。痰乃津液之变,遍身上下无处不到。”他认为气滞血瘀阻碍津液运行,可生痰湿,然痰浊性黏稠滑腻,易滞气机,阻碍血运,导致气滞血瘀、湿浊痰阻,血行不畅则脂浊愈积,气滞、瘀血、痰浊滞于心脉,心脉失养,不通则痛,可发为胸痹心痛。细胞自噬参与了脂肪细胞的合成与代谢,对体内脂质代谢的平衡起着重要的调节作用。一方面,细胞自噬通过降解脂肪生成抑制剂和清除细胞器来抑制脂肪细胞的合成,另一方面,细胞自噬通过裂解回收来促进脂质的消耗和脂滴的分解,细胞自噬受到抑制时[4],可出现脂肪变性,导致明显的脂质沉积,脂滴的数量增多、体积增大,沉积于动脉中,形成动脉斑块,日久动脉管腔出现狭窄甚至闭塞,进而导致各种心血管疾病。

1.2.3 气化与细胞自噬。气化理论来源于中国古代朴素唯物主义哲学,其认为世界万物由气构成。气在运动过程中聚而成形,故万物生,待万物散后可回归为气,再次回到宇宙之中,此过程循环无端,故万物生生不息。《素问·天元纪大论》曰：“物生谓之化,物极谓之变。”《素问·六微旨大论篇》曰：“故非出入则无以生长壮老已,非升降则无以生长化收藏。”气机是气化过程的基础和前提。气机[5]是指气的运动,人体产生的变化,其过程是新陈代谢的过程,也是物质与能量转化的过程。颜培正等[6]认为自噬本身就是一种关于信息传递、表达的生理现象,属于气的运动内涵范畴,而气的运动可能会对细胞自噬过程中信息传递产生影响。黄丽琼等人[7]认为自噬过度或是不足均可引起细胞病变,而气化理论可以调节这种太过与不及,从而促进或抑制自噬,阴阳得以趋于平衡,疾病则得以预防和控制。

2 细胞自噬与“气虚痰瘀”

在缺血缺氧、饥饿等状态下,自噬会增强。在中医看来,精微水谷不足、正气生成乏源,自噬被激活,溶酶体可以将自身受损的蛋白质、细胞器等进行自我分解、消化、吸收,所产生的能量被用以支撑人体基本生命活动,这个过程类似中医所说的阴阳自和、阴阳平衡机制[8]。若是自噬不充分,脏腑功能失调,精气化生障碍,细胞则无法及时清除衰老、受损的蛋白质和细胞器,日久容易导致气滞血瘀,影响水液代谢,形成痰饮、痰湿,心脉失养可见胸痹心痛,气短乏力,最终可能会形成恶性循环。徐渴阳等人[9]通过实验发现,当细胞自噬太过,自噬蛋白LC3Ⅱ大量蓄积可以形成血瘀,而自噬底物p62过度消耗,导致气虚。气虚推动无力,病理产物LC3Ⅱ再次堆积,而病理产物的堆积又会使气机不调,导致气虚加重。“自噬失调”“气化不利”两大病机,在机体能量生成代谢方面有着一定的相似性。是中医“精气转化”的微观体现。黄贵华等[10]认为细胞自噬是机体处于气虚情况下,为了维持生命活动,开启“精化气”的过程,以及在脏腑功能失调下自我清除内生实邪,维持内环境阴阳平衡的机制相一致。王蓓蕾等[11]认为气化表现为“散”和“聚”两种基本形态,气化中散的作用减弱,而聚的作用太强,容易导致津血凝聚成痰饮、瘀血等病理产物,而这些代谢产物持续地堆积,可以形成恶性循环导致疾病加重。杜婷婷等[12]认为正气严重受损,影响水液的代谢,水液潴留,细胞内水肿形成痰饮,而适当的自噬不仅能清除积聚在细胞内的病理产物,并且能够将底物循环利用,这与“精化气”理论不谋而合。马艺鑫等人[13]认为精微滞留蓄积而为浊,弥漫于脉道,日久可生痰变瘀,痰浊血瘀胶着引发自噬。自噬激活后,可通过溶酶体途径降解痰浊血瘀,给邪气以出路。董平等[14]认为自噬不足或自噬调节能力下降,细胞自我产生的病理产物因为无法自我消化而积聚,这种现象类似于中医所说气虚血瘀,即由于气血亏虚,运行无力,痰饮、瘀血之邪内生,脏腑功能失调。

3 冠心病与气虚痰瘀

中医无冠心病的病名,根据冠心病的症状,如胸痛、胸闷、心悸、自汗、气短乏力等,约等同于中医的胸痹心痛。张仲景曰“今阳虚知在上焦,所以胸痹,心痛者,以其阴弦故也”,认为上焦阳气亏虚、痰浊水饮阴邪上乘闭阻胸阳而发病,阳微阴弦是胸痹心痛的基本病机。王阶等研究发现[15]冠心病的主要证候是气虚血瘀,中医认为心主血脉,全身血脉的运行均有赖于心气的推动和调控作用。若心气充沛,则脉道通利,血液流畅;心气虚乏,则无力推动血液运行,血行迟缓,不能濡养于心,不荣则痛;血运不畅,脉道不利,停而成瘀,不通则痛。国医大师邓铁涛教授[16]认为冠心病的病机是“正虚为本,邪实为标”,心气虚贯穿于疾病的发生、发展的全过程,心气虚,鼓动无力,而致瘀血,瘀血停于心脉,不通则痛。国医大师段富津教授[17]认为胸痹分虚证、实证,其中虚证以气虚为多,实证以血瘀为最,临床中多为虚实夹杂,自创“三参丹饮”益气养心、行气活血,据临证观察,疗效良好。国医大师雷忠义[18]则认为心肝脾肺肾的亏损、气血阴阳的不足是冠心病发生的病理基础,痰瘀互结,痹阻心脉是冠心病发病的病理关键,痰瘀日久可导致耗气伤气,心气不足,无法濡养心神,亦不能推动血液及津液的运行,使痰瘀停留于脉络脏腑,治当以活血化瘀、补益心气、化痰通络为主。基于此理论自创的雷氏养心活血汤在临床使用上发现能明显减少冠心病心绞痛发作频率,有效改善胸痛、胸闷气短、乏力、口渴等症状。顾宁教授[19]创制“宁心痛颗粒”可行气活血、化瘀宣痹。他认为治疗冠心病不能一味使用芳香开窍或利气化痰之品,认为其虽一时有效,但患者久病气虚,长期使用辛散之品,使得心脏不堪重负,易时愈时作,愈发愈频,当益气化瘀,疗效方能持久。胡志耕教授[20]认为在心绞痛的发病人群中,以气虚、血瘀者多见,并且认为气虚血瘀是心绞痛的基本病机,“因虚致瘀”这一病机贯穿心绞痛发展的始终,唯有心气充沛才可维持心脏的正常搏动、稳定其心率和心律、心脏正常发挥收缩和舒张的生理功能,维持正常人体生命活动。李庆海教授[21]认为胸痹心痛病是由于各种病因导致正气亏虚、痰瘀互结,而痰浊、血瘀两者之间又可互为因果、相互衍生,最终痹阻胸阳导致胸痹。

4 冠心病与细胞自噬

细胞自噬是细胞的一种自我调节,在生理状态下,心肌细胞适度自噬有助于清除细胞内老化的蛋白质、细胞器,实现细胞器更新、维持内环境稳态。自噬在心肌缺血的过程扮演着“双重角色”。一方面,心肌细胞通过自噬降解受损细胞器等大分子物质为细胞提供能量合成的物质基础并维持细胞稳态;另一方面,自噬过强或不足时,可能会导致细胞死亡。冠心病早期,心肌缺血使得细胞缺少能量、氧气等,心肌细胞的ATP处于缺乏状态,与之同时AMP水平上升,ATP/AMP比值下降,AMPK被激活,启动自噬,降解受损的蛋白质、细胞器,不仅能够为“饥饿”细胞关键生命活动提供关键营养素,同时通过清除严重受损的线粒体、内质网等细胞器,减轻因细胞器受损而带来的应激性损伤。心肌缺血再灌注阶段,各种因素刺激下,细胞自噬通过清除受损的线粒体,阻止凋亡因子释放进入胞质,在一定程度上提高了细胞对低氧的耐受力,从而起到对细胞的保护作用。然而当心肌缺血再灌注时,由于呼吸爆发、氧自由基大量产生、氧化应激、钙离子超载、炎性反应等各种因素[22],使得心肌细胞自噬处于异常状态,自噬被过度激活,过度激活的自噬可能增加心肌细胞死亡[23]。这个阶段的自噬对心肌细胞危害较大,而抑制此阶段的自噬成为研究热点。

5 中药调控细胞自噬

细胞自噬的启动和抑制环节,现代医学尚未有明确的药物可以控制,研究发现中药对冠心病相关细胞的自噬具有广泛调控作用,益气化瘀祛痰方法对冠心病具有显著干预作用。王娓娓等[24]通过实验发现灯盏花素能够促进缺血心肌细胞自噬,缓解氧化损伤,提高心肌细胞活力。王丽红等[25]认为三七总皂苷能够激活HIF-1α/BNIP3线粒体自噬信号通路,从而减少心肌细胞H/R损伤。曹策等[26]通过研究认为积雪草苷能够降低OGD/R诱导的H9C2心肌细胞损伤,降低AST、LDH、CK含量和P62蛋白水平,减少细胞自噬。王晓平等[27]通过实验发现由丹参和三七组成的丹七片可以一方面通过ULK1-Beclin1通路促进自噬体的形成,另一方面通过TFEB-LAMP1通路促进自噬溶酶体的降解,进而恢复自噬流,减轻心肌损伤。心肌缺血缺氧期,黄芪、地黄、虎杖、紫苏等[28]可以通过激活AMPK/mTOR通路促进自噬,再灌注阶段,陈皮、枳实、葶苈子等中药通过激活becline-1/Bcl-2通路抑制自噬减少因心肌细胞的过度自噬导致的心肌细胞死亡[29]。

6 小结

自噬是一个高度调控的过程,在冠心病的发展进程中起着至关重要的作用。是期望能人为干预的过程,也是未来治疗冠心病的一个新靶点。自噬的激活机制具有多样性,然而目前尚未有能调控自噬的药物问世,中药具有广泛调控冠心病相关细胞自噬的作用,益气化瘀祛痰对于治疗冠心病具有显著干预作用。益气活血化痰药在调控自噬方面发挥了重要作用,然而中医药对细胞自噬的研究尚处于起步阶段,如何运用现代生物学技术动态监测“补气活血化痰法”调控机体细胞的自噬功能,寻找作用于自噬基因及分子层面的靶向治疗药物仍需我们进一步探讨研究,其研究前景十分广阔。